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Psicofarmacología 35

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. Andrea Inés

Dra. Andrea Inés Taboada mortem, eran ancianos que no padecían demencia, con lo que resulta imposible saber si esos cambios neuropatológicos representan el pródromo de la EA. Estudios actuales refieren que la formación de NFT durante la vejez representaría frecuentemente un proceso separado de la EA. Se han propuesto distintas estrategias terapéuticas basadas en la hipótesis amiloide (23, 24): 1. Inhibir parcialmente las proteasas ß y g-secretasas En el caso de la ß-secretasa, se están buscando pequeñas y potentes moléculas inhibidoras que puedan encajar en el sitio activo de esa proteasa aspártica y atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). Respecto a la g-secretasa, poderosos inhibidores membrana-permeables ya están disponibles, pero su testeo en humanos apenas se ha intentado, dado que la mayoría de estos compuestos podrían interferir con la señalización por las proteínas Notch y otros receptores. 2. Prevención del crecimiento de amiloide fibrilar Muchos péptidos amiloidogénicos son producidos a partir de la endoproteólisis del amiloide fibrilar por un mecanismo de siembra y polimerización. De esta manera, un péptido soluble se autoensambla y forma una estructura cuaternaria pequeña llamada semilla que actúa como una plantilla, facilitando la rápida adición de monómeros. Es probable que algunos de los inhibidores de Aß funcionen bloqueando o retardando el crecimiento del nucleótido por unión competitiva con la semilla. 3. Fortalecer el clearence de Ab desde la corteza cerebral Esto podría lograrse por medio de la inmunización activa o pasiva con anticuerpos anti-Aß, que promuevan su clearence microglial, y/o lo redistribuyan hacia la circulación sistémica. Aunque la inmunización activa con el péptido Aß 41-42 sintético produce importantes beneficios en los ratones transgénicos APP, sin toxicidad perceptible, la reciente extensión a humanos con EA evidenció una reacción inflamatoria del SNC en un pequeño fragmento de la muestra, interrumpiendo la prosecución del ensayo con esta preparación. 4. Estrategia antiinflamatoria Se basa en que se ha registrado una respuesta inflamatoria en la corteza cerebral secundaria a la progresiva acumulación de Aß. Algunos antiinflamatorios poseen efectos directos sobre el clivaje de APP por la g-secretasa, independientemente de la inhibición de la ciclo-oxigenasa y otros mediadores inflamatorios. 5. Modulación de la homeostasis del colesterol Algunos hipocolesterolemizantes, como las estatinas, han sido vinculados con una menor incidencia de EA. Fármacos hipocolesterolemizantes reducen la enfermedad en ratones transgénicos APP. Estos efectos parecen ser causados por una acción directa del colesterol sobre el procesamiento de APP. 6. Quelación del cobre (Cu 2+ ) y zinc (Zn 2+ ) La quelación de estos metales puede prevenir la deposición de amiloide, ya que la agregación de Aß es, en parte, dependiente de los mismos. 7. Prevención de la sinaptotoxicidad y la neurodegeneración disparadas por la acumulación de Aß Se han ensayado antioxidantes y neuroprotectores que no han sido efectivos para retardar la declinación cognitiva. Así, hasta el momento, los tratamientos clínicamente validados para la EA continúan confinados a las intervenciones sintomáticas, tales como la terapéutica con anticolinesterásicos. Anormalidades en el plegamiento proteico Diversas patologías neurodegenerativas comparten un eminente rasgo común, la agregación y depósito de proteínas anormalmente plegadas (24, 25). Los polipéptidos defectuosos son degradados por el sistema de la ubiquitin-proteosoma (UPS). Se ha sugerido que el propio UPS puede ser un blanco de las proteínas tóxicas (Figura 3). Cuando estos polipéptidos defectuosos se acumulan en cantidad suficiente, dan origen a agregados insolubles que se depositan en inclusiones o placas (26). Existe amplio consenso de que la constitución de inclusiones intracelulares es un proceso pasivo, en serie con el auto ensamblaje de monómeros aberrantes. Sin embargo, algunas emergen como parte de una respuesta fisiológica activa al exceso de proteínas anormalmente dobladas. La formación de inclusiones reconstituidas por proteínas mutantes es regulada por corticosteroides y por la enzima estrés-kinasa MEK-1, lo cual evidencia un proceso activo. En algunas circunstancias esas inclusiones podrían tener un rol protector, ya que ayudarían al clearence de proteínas aberrantes. Más de una docena de proteínas humanas sufren alteraciones en su plegamiento y ensamblaje dentro de filamentos o fibrillas amiloides. Las fibrillas amiloides están formadas por 3-6 filamentos enroscados uno alrededor del otro. Los filamentos individuales poseen un entrecruzamiento que da lugar a una estructura beta laminar, que facilita la unión de ciertas moléculas pequeñas (tioflavina-T, tioflavina-S, rojo Congo) y macromoléculas (componente amiloideo-P y aprotinina). Los ensamblajes intermedios parecen ser más deletéreos para las células que el amiloide fibrilar. Las mutaciones en ciertas proteínas pueden alterar el sitio de clivaje y generar uno o más fragmentos amiloidogénicos. Por ejemplo, las mutaciones que llevan a la EA temprana originan más cantidad de Aß-42 que Aß-40 (secuencia que normalmente predomina). Para intervenir tempranamente en las enfermedades causadas por anomalías del plegamiento proteico, la estrategia terapéutica consistiría en la prevención de los cambios conformacionales y/o eventos endoproteolíticos, que permiten el auto-ensamblaje dentro del amiloide. La detención de la génesis de amiloide en una fase más tardía, interfiriendo con la proteína anormalmente plegada, los fragmentos proteolíticos o los ensamblajes solubles intermedios, constituye un desafío. Una vez comenzado el proceso de ensamblaje, es posible que se retarde, pero es sumamente difícil su detención. Se han diseñado compuestos que previenen que se alcance el estado fibrilar maduro in vitro, pero ninguno evita la formación de polipéptidos amiloidogénicos monoméricos ni se liga a una estructura cuaternaria definida. Si el ensamblaje intermedio es el mediador de la patología, como indican cada vez más, los datos disponibles, los inhibidores del amiloide fibrilar podrían intensificar la severidad de la enfermedad, debido al aumento de estructuras cuaternarias solubles. Por consiguiente, no está claro si estas drogas mejorarían o FIGURA 3 E1 ATP Ub K E1 Ub Ub Ub ATP + PP1 ubiquitina C-terminal hidrolasa Ub Ub Ub E1 R E2 proteosoma aminoácidos Sistema de ubiquin-proteosoma. Blancos proteicos son identificados y unidos de forma covalente a la ubiquitina. Actúan una serie de enzimas (E1, E2, y E3). Las proteínas blanco son reconocidas, desplegadas y degradadas por éste sistema, de manera energía-dependiente. Modificado de Taylor P, Ardí J, et al. Toxic proteins in neurodegenerative disease. Science 2002;296:1991-1995 E2 R Ub K E2 18 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 5:35, Diciembre 2005 exacerbarían la enfermedad in vivo. Conclusiones Los estudios que sustentaron la hipótesis colinérgica fueron efectuados sobre el material obtenido de las autopsias de sujetos con EA avanzada. Esta postulación fue la base del desarrollo de los AChE-I para enfrentar su tratamiento. En ensayos clínicos bien diseñados, esas drogas han puesto de manifiesto solo un modesto efecto terapéutico contra la declinación cognitiva y los síntomas conductuales de la demencia, durante un período limitado de tiempo. Esta circunstancia se agrava debido a que ningún trabajo publicado supera los 12 meses de tratamiento. Actualmente las investigaciones desarrolladas han demostrado que solo tardíamente se produce el déficit colinérgico. Más aún, en los primeros estadíos de la enfermedad se pudo demostrar la existencia de una up-regulation de la actividad colinérgica cerebral, y de esta manera los AChE-I podrían incrementar la actividad de la AChE. Esto demuestra que existe plasticidad del sistema colinérgico central y los efectos clínicos de los AChE-I tienen que ser sopesados contra los posibles perjuicios. Los resultados antedichos desafían la hipótesis colinérgica y estimulan estudios sobre el proceso subyacente que llevaría a que el sistema de neurotransmisión colinérgico aumente su actividad en las etapas tempranas de esta entidad nosológica. Al presente, cinco drogas fueron aprobadas para el tratamiento sintomático de la EA: cuatro inhibidores de la acetilcolinesterasa (tacrina, rivastigmina, donepecilo y galantamina) y un antiglutamatérgico (memantina). Con excepción de la tacrina (potencialmente hepatotóxica), el resto de los fármacos listados precedentemente, parecen tener solo limitada toxicidad aguda. No obstante, ninguna de ellas ofrece resultados satisfactorios, ya que no son universalmente eficaces, ni modifican el curso de la enfermedad. Para aprobar la comercialización de un medicamento, las autoridades sanitarias se basan en que el fabricante demuestre que en alguna condición patológica particular ese producto aporta un efecto clínicamente benéfico, superior a sus efectos adversos. En el caso de condiciones sin tratamiento efectivo, como ocurría con la EA hasta 1993 en que se aprobó el primer AChE-I, cualquier resultado positivo, por pequeño que fuera, justificaba la autorización de su comercialización. Estos fármacos, empleados en un contexto donde el diagnóstico no siempre es preciso, resultando probable que una fracción de los pacientes sea considerada candidata a tratamiento sin evaluar apropiadamente en qué estadío se encuentran, pueden empeorar el curso de la enfermedad. Hasta el momento, los resultados de los anticolinesterásicos no son de la magnitud suficiente como para considerarlos apropiados, razón por la cual no califican para lo que en Europa se denomina "niveles esenciales de asistencia", siendo los riesgos potenciales de su uso inadecuado sustanciales e irreversibles. El National Institute of Neurological Disorders and Strocke, del National Institute of Health de los Estados Unidos, establece que para la EA, no existe actualmente cura ni tratamiento que enlentezca su progresión. Referencias Bibliográficas 1. Loñ L. Farmacología de la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. En: Zieher LM. Editor. Psiconeurofarmacología clínica y sus bases neurocientíficas. 3 ed. Buenos Aires: Ursino;2003. p. 437-446. 2. Taylor JP, Hardy J, Fischbeck KH. Toxic proteins in neurodegenerative disease. Science 2002;296(5575):1991-5. 3. Terry AV Jr, Buccafusco JJ. 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34 - M P Vallejos, N Zelaschi y col - Octubre 2005
34 - PR Gargoloff, J Rovner y col - Octubre 2005
33 - D Cohen - Agosto 2005
33 - P Antúnez - Agosto 2005
33 - LM Zieher - Agosto 2005
32 - D Fadel, R Barman y col. - Junio 2005
32 - C Hornstein - Junio 2005
32 - HA Serra - Junio 2005
31 - A Sánchez Toranzo, F Hansen - Abril 2005
31 - VI Fernández Pinto - Abril 2005
31 - SA Alvano - Abril 2005
30 - SC Gaitán, JL Rodriguez y col - Febrero 2005
30 - LM Zieher - febrero 2005
30 - SA Alvano - Febrero 2005
29 - M Bendersky - Diciembre 2004
29 - A Lazarowski - Diciembre 2004
29 - LM Zieher, LR Guelman - Diciembre 2004
28 - LJ Rodriguez, NM Zelaschi - Noviembre 2004
28 - D Scublisky - Noviembre 2004
28 - LR Guelman - Noviembre 2004
27 - NV Florenzano - Septiembre 2004
27 - ME Palacios Vallejos - Septiembre 2004
26 - BB Saravia, HA Zavala - Julio 2004
26 - V Fernández Pinto - Julio 2004
26 - AM Genaro - Julio 2004
25 - D Fadel, HA Serra - Abril 2004
25 - HA Serra, D Fadel - Abril 2004
25 - LM Zieher - Abril 2004
24 - A Sánchez Toranzo - Febrero 2004
24 - D Cohen - Febrero 2004
24 - BB Saravia, HA Zavala - Febrero 2004
23 - PB Antúnez - Diciembre 2003
23 - L Rilla Manta y col - Diciembre 2003
23 - LM Zieher - Diciembre 2003
22 - I Brunke, M Altamirano y col. - Octubre 2003
22 - C Di Toro - Octubre 2003
22 - L Rilla Manta y col - Octubre 2003
21 - L D´Alessio, y col. - Agosto 2003
21 - LM Zieher, LR Guelman - Agosto 2003
21 - D Fadel, H Serra, L Zieher - Agosto 2003
20 - D´Alessio y col. - Junio 2003
20 - S Levin - Junio 2003
20 - M Zorrilla Zubilete - Junio 2003
19 - L Guelman, LM Zieher - Junio 2003
19 - FM Gómez- Junio 2003
19 - LD´ALESSIO, S Kochen - Junio 2003
18 - FM Gómez - Febrero 2003
18 - VF Donnoli - Febrero 2003
18 - LM Zieher, LR Guelman - Febrero 2003
17 - GS Jufe - Diciembre 2002
16 - V Fernández Pinto - Octubre 2002
16 - IM Elenitza - Octubre 2002
16 - N Stingo, y col. - Octubre 2002
15 - VA Edgar, GM Guardo - Agosto 2002
15 - LR Guelman - Agosto 2002
15 - F Doria Medina - Agosto 2002
14 - LM Zieher - Editorial - Junio 2002
14 - LM Zieher - Junio 2002
14 - M Nemirovsky - Junio 2002
14 - DO Fadel - Junio 2002
13 - N Stingo y col. Abril 2002
13 - S Mazaira - Abril 2002
13 - V Fernández Pinto - Abril 2002
12 - DE THIERER - Febrero 2002
12 - LR Guelman - Febrero 2002
12 - LR Guelman - Febrero 2002
11 - Diciembre 2001
11 - Diciembre 2001
11 - Diciembre 2001
10 - LM Zieher - Octubre 2001
10 - M Zorrilla Zubilete - Octubre 2001
10 - DO Fadel - Octubre 2001
09 - Agosto 2001
09 - Agosto 2001
09 - Agosto 2001
08 - IM Elenitza - Marzo 2001
08 - L D´Alessio - Marzo 2001
08 - GS Jufe - Marzo 2001
07 - LM Zieher, SA Alvano - Diciembre 2000
07 - M Zorrilla Zubilete - Diciembre 2000
07 - D Cohen - Diciembre 2000
06 - F Gómez - Octubre 2000
06 - LR Guelman - Octubre 2000
06 - A Mussa - Octubre 2000
05 - V Fernández Pinto - Agosto 2000
05 - M Nemirovsky - Agosto 2000
05 - R Mizrahi, R Iannantuono - Agosto 2000
04 - Junio 2000
04 - Junio 2000
04 - Junio 2000
03 - Abril 2000
03 - Abril
03 - Abril 2000
02 - Febrero 2000
02 - Febrero 2000
02 - Febrero 2000
01 - LM Zieher - Diciembre 1999
01 - IM Elenitza - Diciembre 1999
01 - G Jufe - Diciembre 1999
47 - V Rodríguez Rohwain, EJ Zaidel - Marzo de 2020
47 - P Forcada - Marzo de 2020
46 - V R Rohwain - Julio 2019
45 - E Zaidel - Mayo 2019
45 - E Yarri - Mayo 2019
44 - E Zaidel - Marzo 2019
44 - P Forcada - Marzo 2019
43 - E Zaidel - Septiembre 2018
43 - A Sigal - Septiembre 2018
Neuro & cardio 1 - P Forcada - Julio 2018
Neuro & cardio - A Vicario - Julio 2018
42 - JP Costabel - Junio 2018
42 - E Zaidel y col. - Junio 2018
41 - EJ Zaidel - Abril 2018
41 - E Sagray y col. - Abril 2018
40 - LM Pupi - Noviembre 2017
40 - E Zaidel - Noviembre 2017
39 - AM Cafferata y col. - Octubre de 2017
39 - GD Elikir - Octubre de 2017
38 - E Zaidel - Junio 2017
38 - I Recabarren - Junio 2017
38 - L Allegro - Julio 2017
37 - P Forcada - Marzo 2017
37 - EM Ylarri - Marzo 2017
36 - Ezequiel Zaidel - Noviembre de 2016
36 - D Aimone, E Esteban - Noviembre de 2016
35 - Pedro Forcada - Septiembre de 2016
35 - EM Ylarri - Septiembre de 2016
34 - EJ Zaidel - Junio de 2016
34 - PS Lipszyc - Junio de 2016
33 - PS Lipszyc - Abril de 2016
33 - EM Ylarri - Abril de 2016
32 - L Allegro - Noviembre de 2015
32 - A Carli - Noviembre de 2015
32 - SH Arroquy - Noviembre de 2015
32 - EM Ylarri - Noviembre de 2015
31 - Editorial - Agosto de 2015
31 - A Carli - Agosto de 2015
31 - L Allegro - Agosto 2015
31 - E Zaidel - Agosto de 2015
31 - G Cabrera - Agosto de 2015
30 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2015
30 - L Allegro Mayo de 2015
30 - E Zaidel - Mayo de 2015
30 - I Recabarren - Mayo de 2015
29 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2015
29 - L Allegro - Marzo de 2015
29 - EM Ylarri - Marzo de 2015
29 - Y Castaño - Marzo de 2015
26 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2014
26 - L Allegro - Mayo de 2014
26 - RJ Balado y col. - Mayo de 2014
26 - A Lozada - Mayo de 2014
25 - Editorial - Marzo de 2014
25 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2014
25 - EM Ylarri - Marzo de 2014
24 - L Allegro - Noviembre de 2013
24 - A Carli, B Kennel - Noviembre de 2013
24 - P Forcada - Noviembre de 2013
24 - D Drazeta - Noviembre de 2013
23 - L Allegro - Octubre de 2013
23 - A Carli, B Kennel - Octubre de 2013
23 - F Lipszyc - Octubre de 2013
23 - C Kotliar y col. - Octubre de 2013
22 - L Allegro - Agosto de 2013
22 - A Carli, B Kennel - Agosto de 2013
22 - A Vicario - Agosto de 2013
22 - A Vicario, G Cerezo - Agosto de 2013
21 - L Allegro - Mayo de 2013
21 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2013
21 - E Zaidel y col. - Mayo de 2013
21 - EM Ylarri - Mayo de 2013
20 - L Allegro - Marzo de 2013
20 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2013
20 - EM Ylarri - Marzo de 2013
20 - Y Castaño - Marzo de 2013
19 - A Carli, B Kennel - Noviembre de 2012
19 - JL Cacharrón - Noviembre de 2012
19 - N Alvarez - Noviembre de 2012
17 - L Allegro - Julio de 2012
17 - A Carli, B Kennel - Julio de 2012
17 - D Serrani - Julio de 2012
16 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2012
16 - JL Cacharrón - Mayo de 2012
16 - I Recavarren y col. - Mayo de 2012
15 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2012
15 - JL Cacharrón - Marzo de 2012
15 - A Cozzarin y col. - Marzo de 2012
14 - A Carli, B Kennel - Septiembre de 2011
14 - A Diaz - Septiembre de 2011
14 - MA Giorgi y col. - Septiembre de 2011
13 - L Allegro - Julio de 2011
13 - A Carli, B. Kennel - Julio de 2011
13 - LM Pupi - Julio de 2011
13 - EM Ylarri - Julio de 2011
12 - L Allegro - Mayo de 2011
12 - EM Ylarri - Mayo de 2011
12 - E Antezana Chavez y col. - Mayo de 2011
12 - PS Lipszyc - Mayo de 2011
11 - L Allegro - Marzo de 2011
11 - MS Grenóvero, J Basualdo - Marzo de 2011
11 - C Kotliar - Marzo de 2011
11 - EM Ylarri - Marzo de 2011
10 - L Allegro - Agosto de 2010
10 - MS Grenóvero, J Basualdo - Agosto de 2010
10 - EJ Zaidel - Agosto de 20
10 - G Lavenia - Agosto de 2010
9 - L Allegro - Mayo de 2010
9 - JP García, LC Millán - Mayo de 2010
9 - RM Ferrari - Mayo de 2010
8 - L Allegro - Marzo de 2010
8 - MS Grenóvero, J Basualdo
8 - AE Picarel - Marzo de 2010
8 - A Gutiérrez - Marzo de 2010
7 - L Allegro - Octubre de 2009
7 - HA Costa - Octubre de 2009
7 - EM Ylarri - Octubre de 2009
6 - L Allegro - Marzo 2006