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Psicofarmacología 36

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Psicofarmacología 6:36, Febrero 2006 dominaron el tratamiento de la ansiedad en la primera mitad del siglo XX como las benzodiazepinas, que estuvieron mas presentes en la segunda mitad, presentan también propiedades anticonvulsivantes. Así, suponen que la hiperexcitabilidad de algunas estructuras límbicas, particularmente la amígdala, que se observa en muchas formas de ansiedad y de epilepsia, está relacionada con: . una subexpresión del GABA y/o una baja sensibilidad en los receptores GABA A , ya sea por un reducido número de los mismos o bien por una aberrante distribución de sus subunidades, y, en forma complementaria, . por una sobre-expresión del glutamato y una hipersensibilidad de sus receptores (4). Es interesante observar que los pacientes alcohólicos en abstinencia presentan, en forma persistente, una down regulation de los receptores GABA A y una up regulation de los receptores glutamatérgicos NMDA, lo que se correlaciona clínicamente con el desarrollo de ansiedad, irritabilidad, disforia y deseos de beber. Al ser tratados con acamprosato, una droga que sin ser anticonvulsivante es agonista gabaérgica y antagonista glutamatérgica, tiende a compensar su sintomatología y por ende a evitar recaídas en el consumo de alcohol. Pocas revisiones se han hecho sobre el empleo de los AC como ansiolíticos. La más completa la realizó Van Ameringen (4). También Stephen Stahl revisó el tema, aunque en modo más somero. Este último autor, explicita que existen varios AC que pueden potenciar la acción del GABA por medio de mecanismos diferentes al ampliamente conocido de las benzodiazepinas: la modulación alostérica del complejo GABA- BZD que resulta en la mayor frecuencia de apertura del canal de cloro (Cl-). La entrada de cloro hiperpolariza la neurona y la inhibe, lo cual fundamenta su acción anticonvulsivante y ansiolítica. Para Stahl, los mecanismos a través de los cuales los AC potencian la neurotransmisión gabaérgica son: a) la inhibición selectiva de recaptación de GABA b) la inhibición de la enzima GABA-Transaminasa (GABA-T), la cual cataboliza el GABA c) el aumento de la síntesis y liberación del GABA secundario a la inhibición de canales iónicos activados por voltaje (5). Sin embargo, existen algunos AC que actúan a nivel de canales de Ca 2+ activados por voltaje (como los del receptor glutamatérgico NMDA), provocando una inhibición en el circuito de la ansiedad y el miedo, centrado en la amígdala. Esto plantearía el interés que representa la investigación del efecto ansiolítico de estas moléculas (6). El tema que plantea el empleo de los AC como ansiolíticos, sin embargo, dista de ser totalmente novedoso, aún si exceptuamos la ya mencionada doble acción AC y ansiolítica de los barbitúricos y las benzodiazepinas. En 1989 Louie observó que el TP persistente inducido por cocaína empeoraba si era tratado con antidepresivos tricíclicos (ATC) y no mejoraba con la administración de inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (IMAO). En cambio, mejoraba con la administración de alprazolam y mejoraba aún más con el empleo de clonazepam o carbamazepina. Estos hallazgos resultaron de suma importancia ya que: . los ATC constituían, en ese momento, la primera opción farmacológica en el tratamiento del TP primario, y la benzodiazepinas, en el mejor de los casos, la tercera opción . los ATC son fármacos que reportan una mayor incidencia de convulsiones, mientras que el alprazolam, el clonazepam y la carbamazepina son fármacos con propiedades anticonvulsivantes. A partir de este último punto, el autor hipotetiza que en el TP inducido por cocaína se produce un mecanismo de "kindling" análogo al de la epilepsia (7). En base a esta hipótesis es que en 1994 se sugirió el uso de divalproato de sodio en el tratamiento del TP comórbido con abuso de sustancias (8). De cualquier modo, algunos autores han intentado establecer relaciones entre epilepsia y ansiedad, especialmente en el TP. Datendorfer, por ejemplo, presenta tres casos de epilépticos compensados con AC que desarrollaron TP, patología ésta que remitió en forma estable con el aumento de la dosis de AC (9). Finalmente, la existencia de pacientes con trastornos de ansiedad resistentes o refractarios a los tratamientos tradicionales, que en cambio sí responden a un AC (por ejemplo, pacientes con TP que no responden a benzodiazepinas ni a antidepresivos pero sí lo hacen al AV) han sugerido otra hipótesis de estudio: la interfase entre los TA y el Trastorno Bipolar (TB). Existen formas de TA que, según como se vea, suelen ser comórbidos con TB, o bien como TA mixtos, de aparición precoz, con abuso de sustancias y refractarios a los fármacos, y aún otras formas que algunos consideran que directamente pertenecen al llamado Espectro Bipolar. Me refiero al TOC de evolución fásica, que, cuando esta presente con un TB comórbido, las fases del TOC y las del TB no son independientes si no que aparecen sincronizados, coincidiendo la fase depresiva con la exacerbación de los síntomas obsesivo-compulsivos. Esto no tiene un interés exclusivamente teórico si no que tiene implicancias claramente prácticas. Si tratamos al TOC fásico exclusivamente como TOC, lo medicamos con ISRS o clomipramina en dosis que pueden llegar a ser altas, con la posibilidad de inducir un pasaje a la manía o hipomanía ("switch"). En cambio, si lo consideramos como un paciente perteneciente al llamado espectro bipolar vamos a privilegiar ese riesgo de "switch" y por lo tanto vamos a cubrir al paciente con un estabilizador (Litio o AC) para, después comenzar con el antidepresivo. Esta opción tiene un costo, como mínimo en tiempo, y no hay consenso uniforme para este tipo de casos, pero nos vincula una vez más con el uso de AC en TA (10, 11). Empleo de algunos AC en el TA Existen algunos estudios con CBZ para el tratamiento del TP (además del ya citado de Louie para el TP inducido por cocaína). Sin embargo, de dos estudios abiertos realizados, en uno se observaron resultados favorables (12) mientras que en el otro estudio los resultados obtenidos fueron desfavorables (13). Al parecer, se interrumpió el estudio de esta droga en el tratamiento del TP por considerarla ineficaz. También se realizaron trabajos de investigación con CBZ en el tratamiento del TEPT, obteniéndose resultados positivos (14, 15). Si bien, no sabemos como resultaría el desarrollo de un eventual estudio controlado, la CBZ junto con el AV y otros AC forman parte, en la actualidad, de la estrategia de potenciación de los ISRS en esta patología, especialmente si existe agresividad o impulsividad o existen alteraciones en el electroencefalograma (EEG). Uno de los fármacos que cuenta con un número significativo de investigaciones es el AV. Se considera bien probada su eficacia en el TP, y de hecho no es excepcional su uso en la práctica diaria, especialmente en el TP resistente a los ATD y a las benzodiazepinas o bien cuando el alcoholismo o abuso de sustancias hace inconveniente el empleo de benzodiazepinas. Sí, es tema actual de discusión: 1) si los pacientes con TP respondedores al tratamiento con

Dr. Sergio Aníbal Halsband AV u otro AC y no a las drogas de primera elección, presentan alguna comorbilidad latente con TB o bien se aproximan al llamado "espectro bipolar". 2) Las posibles relaciones existentes entre TP y epilepsia. El uso exitoso de AV en TP se sustenta en varios estudios abiertos e incluso en un estudio controlado contra placebo, si bien la muestra es reducida (16). Al igual que la CBZ, el AV fue tenido en cuenta en el TEPT por su acción anti-"kindling" para algunas dimensiones clínicas como la agresividad y la impulsividad. Sin embargo, la disponibilidad de estudios abiertos es escasa (17). En el TOC, el AV no aparenta tener eficacia propia sobre la sintomatología central del cuadro, ni siquiera como potenciador de los ISRS, pero si se mostró útil para contrarrestar los efectos colaterales de los ISRS como la inquietud o la irritabilidad que habían provocado una falta de compliance con el tratamiento (18). Ahora bien, considero lícito preguntamos si se trataba en verdad de intolerancia o bien era una forma de "switch" que se prevenía con la acción estabilizadora del AV. Nuevamente, se puede observar en estudio la hipótesis correspondiente a la existencia de componente bipolar latente en algunos casos clínicos. La LTG ha sido bastante poco investigada en el tratamiento de los TA. Una excepción es un estudio controlado realizado por Hertzberg, si bien la muestra de este estudio es poco numerosa y, además, se trata de un estudio que no ha sido replicado (19). Tampoco se ha investigado mucho con la utilización de topiramato. Los estudios disponibles son escasos, pequeños y abiertos (20, 21). Sin embargo, el topiramato es una droga de creciente uso teniendo en cuenta su prácticamente único perfil entre los AC de descenso del apetito y el peso, incluso para contrarrestar el incremento de peso provocado por otros fármacos que pueden usarse para el tratamiento de la ansiedad. El gabapentín es considerado ineficaz para el tratamiento del TB, lo que constituye una mala noticia dado el excelente perfil de seguridad y tolerabilidad que presenta. Pero este fracaso hizo que se estimulara la investigación en otras patologías, en busca de un nicho terapéutico en psiquiatría. Y entonces ha cosechado algunos éxitos en el tratamiento de los TA. Es así que hay reportes favorables con relación al uso de esta droga en el TEPT, el TAG y el TOC. También se han realizado estudios controlados contra placebo en pacientes con diagnóstico de FS (22) y de TP, si bien en este ultimo tipo de TA los resultados son poco alentadores (23). Su mecanismo de acción no está totalmente aclarado, pero se sabe que aumenta la actividad del GABA mediante un aumento en la liberación de GABA, un incremento de la actividad de la enzima glutámico decarboxilasa (GAD) y/o una inhibición de la enzima GABA transaminasa (GABA T) (24). Sin embargo, Stahl atribuye las propiedades ansiolíticas de esta droga a su actividad en la unidad a 2 d, de los canales de calcio activados por voltaje. Esta última acción también la efectúa otro AC que, a diferencia de los anteriores, no se lo ha intentado usar para el tratamiento del TB, sino que directamente se lo ensaya para el tratamiento de los TA. Se trata del pregabalin, un análogo estructural del GABA, cuyo mecanismo de acción tampoco está totalmente claro pero que se supone similar al del gabapentín. No se le ha encontrado agonismo sobre el receptor GABA (25, 26, 27). Existen estudios controlados con resultados exitosos en el TAG, donde demostró poseer eficacia terapéutica y ser bien tolerado (28, 29). También se han comunicado buenos resultados en los estudios comparativos contra alprazolam y placebo (30), y contra venlafaxina y placebo (31). Estos datos parecen preanunciar que el pregabalin en breve podrá ser considerado un tratamiento de primera línea para el TAG. También se han realizado estudios controlados en FS, pero aquí solamente aparece eficacia terapéutica significativa en dosis altas (32). Otra molécula promisoria es el tiagabine. Su mecanismo de acción es interesante, ya que es un inhibidor selectivo de la recaptación de GABA. Existen varios estudios abiertos que apoyan su eficacia en el tratamiento del TAG (33), del TEPT (34), de la FS (35) y del TP (36). No obstante, la FDA emitió en Febrero de 2005 una advertencia respecto al uso del tiagabine, ya que su utilización en indicaciones ajenas a la epilepsia podía inducir convulsiones (37). Esta advertencia generó dudas con respecto al desarrollo de futuras investigaciones. Conclusiones Con las perspectivas actuales que contamos con respecto a los AC, no parece cercano que éstos puedan sustituir a las benzodiazepinas como ansiolíticos. Más bien pueden tener lugar como potenciadores o como alternativa en los TA refractarios a las estrategias de tratamiento de primera línea. Sin embargo, en base a los resultados obtenidos, el pregabalín quizás pueda llegar a ser un ansiolítico de primera línea. Existe una población especial y muy numerosa, constituida por los pacientes que presentan abuso de alcohol y otras sustancias, que con frecuencia presenta ansiedad como síntoma o bien como trastorno comórbido, que es menester tratar si se quiere mejorar el abuso de sustancias. En estos pacientes se usan comúnmente las benzodiazepinas, muchas veces en forma abusiva o errónea, ya que con facilidad genera en estos pacientes una gran dependencia. Es así que algunos adictos llegan a implementar conductas manipuladoras para que se les prescriba o se les administre benzodiazepinas. Otro problema que plantea este grupo de pacientes es que por lo general, en función del grado de ansiedad que presentan, no puede esperar el prolongado tiempo de latencia que plantea el empleo de drogas como la buspirona y los antidepresivos. Por lo tanto, es conveniente en este grupo de pacientes pensar en usar otro tipo de fármacos. Entre ellos, podemos citar el grupo de los AC, que a veces pueden ayudar también a tratar otros síntomas como la impulsividad y el anhelo de consumir sustancias. El hecho de que los AC, por mecanismos de acción directos o indirectos, aumenten la actividad de la neurotransmisión GABAérgica y/o disminuyan la actividad de la neurotransmisión glutamatérgica, hace que sean un grupo de fármacos con un perfil sumamente interesantes en el tratamiento de la ansiedad. A través del continuo avance de la farmacología y la neurociencia moderna, tal vez sea posible que nuevas moléculas con acción AC sean algunos de los ansiolíticos del futuro. 18 // EDITORIAL SCIENS EDITORIAL SCIENS // 17

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