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Psicofarmacología 36

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Psicofarmacología 6:36, Febrero 2006 característico y constante sentimiento de error o falta, la sensación de desempeño incompleto o insatisfacción y la necesidad de corrección. Al respecto, mediante un estudio funcional, Nakao determinó que la hiperactivación de la COF, CCA y los ganglios basales disminuía luego de la mejoría de los síntomas y de las funciones cognitivas. Una de las limitaciones de este estudio es que resulta poco claro si el aumento de actividad observado en dichas áreas no podría deberse a un fenómeno de compensación frente a la disfunción (9). Fitzgerald, en un estudio realizado en pacientes con diagnóstico de TOC (versus un grupo control), también pudo observar que los pacientes con diagnóstico de TOC mostraban una mayor sensibilidad de cometer errores (aunque la conducta haya sido correctamente realizada), una resonancia afectiva mayor al error y una mayor activación metabólica de la CCA durante la realización de las pruebas cognitivas (aunque en dicho estudio no se establece el nivel basal metabólico previo a la realización de dichas pruebas en los pacientes con TOC) (10). De esta manera, estos estudios ponen en evidencia la influencia que podrían ejercer la CCA y la COF sobre el valor de los estímulos emocionales percibidos y sobre la selección de respuestas comportamentales basadas en las expectativas de esas experiencias y los resultados obtenidos (3, 8). En síntesis, se podría sugerir una importante participación de los circuitos córtico-basales como formadores de un sistema de aprendizaje de hábitos y para ciertas conductas rutinarias, así como en la adquisición de conductas estereotipadas. La disfunción de los ganglios basales y, por lo tanto, de los circuitos de procesamiento córtico-basales, sería una característica neural común en el TOC y en los desórdenes que forman parte del espectro obsesivo-compulsivo. Esto, como se mencionó anteriormente, ha sido avalado por diversos estudios que utilizan la neuroimagenología funcional, que ha permitido demostrar una actividad metabólica anormal en la corteza órbitofrontal, cingulada anterior, prefrontal medial y el compromiso de los ganglios basales, más precisamente el núcleo caudado, en los pacientes que sufren TOC (8, 11). Es así que Graybiel (8) ha propuesto que con ambos sistemas, el córtico-talámico y el córtico-basoganglionar funcionando normalmente, el primero estaría relacionado con un procesamiento en paralelo (avalando así su participación en el procesamiento de la información conciente o explícita) y el segundo haría lo mismo pero sobre el procesamiento de funciones automáticas o implícitas. En los pacientes con TOC se postula que el funcionamiento de estos circuitos estaría alterado. Por lo tanto, la información procesada anormalmente se impondría en la conciencia en forma de obsesiones, y la selección de conductas se limitaría en forma de actos compulsivos. Organización microestructural de los ganglios basales Desde el punto de vista de la microestructura, el cuerpo estriado contiene pequeños compartimentos o parches llamados estriosomas, que están rodeados por un compartimiento mayor llamado matriz. Las interacciones entre estos dos compartimentos estriatales parecerían mediar el encendido y el apagado de las conductas complejas, respondiendo a diferentes patrones de control neuroquímicos. Los estriosomas, ubicados fundamentalmente en la región ventromedial del estriado (que recibe la proyección del sistema límbico y paralímbico, orbital y entorrinal), tenderían a estimular preferentemente el tono directo, mientras que las proyecciones desde las cortezas frontales y laterales (por ejemplo, la CPF inferior a través de la CCA, enviaría casi todas sus proyecciones hacia los estriosomas y no hacia la matriz, como sí lo hacen las cortezas de asociación) tienden a aumentar el tono indirecto. Así, los estriosomas regularían la vía directa, mientras que la matriz estaría más relacionada con la regulación de la vía indirecta (Figura 4) (12, 13). El estriado dorsal y el ventral se diferencian entre sí por el gradiente de neurotransmisores que prevalecen en cada uno de ellos. Los estriosomas, ubicados fundamentalmente en la región ventromedial del estriado, son ricos en receptores D 1 y receptores opiáceos, sustancia P y dinorfina, pero son pobres en acetilcolinesterasa. La dopamina aumenta el tono neural de la vía directa a través de su interacción con los receptores D 1 , mientras que a través de los receptores D 2 , mayormente concentrados en el estriado dorsal, la dopamina disminuye el tono de la vía indirecta (Figura 4) (8). A través de su interacción con los receptores de alta afinidad 5-HT 2 , la serotonina interviene en la liberación de dopamina sobre el estriado y la modificación del balance de las vías directa-indirecta. Los receptores 5-HT 2 están mayoritariamente ubicados en los estriosomas y en menor cantidad en la matriz. Sistema córtico-límbico-baso-ganglionar-talámico (SCLBGT): vías directa e indirecta Como se mencionó anteriormente, el estriado ventromedial y el dorsal emiten proyecciones hacia el globo pálido, el cual también tiene una organización ventral y dorsal. De esta manera, el estriado ventromedial proyecta hacia el globo pálido ventral que es un blanco primario, pero no exclusivo, de la vía directa, mientras que el estriado dorsal lo hace hacia el globo pálido externo (vía indirecta) y hacia el interno (vía directa). De esta forma, la activación del sistema dorsal desinhibiría la vía directa y modularía la indirecta, mientras que la activación del estriado ventromedial por el sistema límbico provocaría la desinhibición del tálamo dorsal. Los trabajos realizados por diversos autores, han propuesto, a través de estudios realizados en animales, que ambas vías estarían mutuamente inhibidas, ya que la estimulación de una llevaría a la disminución del tono de la otra, generando un estado de equilibrio entre ambas vías. Sin embargo, para explicar lo que sucede en los pacientes con TOC, Saxena describe un modelo (Figura 5) en el que propone que en este trastorno el tono de la vía directa estaría aumentado con respecto al indirecto, lo cual desinhibiría al tálamo. FIGURA 4 Organización microestructural de los ganglios basalaes Gradiente de estriosomas en estriado Dorsal lateral Baja Estriosomas: Sustancia P Vía directa Dinorfina Alta afinidad de receptores 5-HT 2 Matriz: Encefalina Vía indirecta Ventral medial Alta Distribución de receptores DA y terminales 5-HT en Ganglios Basales (cabeza de caudado en primates) 5-HT Dorsal Lateral D2 D2 D2 D1 D1 D2 D2 D1 D1 D1 D1 Ventral Medial D2 5-HT Modificado de: Baxter LR. Functional imaging of brain systems mediating obsessive-compulsive disorder. En: Charney DS, Nestler EJ, Bunney BS editors. Neurobiology of Mental Illness. 1 ed. USA: Oxford University Press 1999; pp 534-547. EDITORIAL SCIENS // 23

Dra. Victoria Barel Debido a la mutua relación que el tálamo establece con la corteza, la activación de ambos produciría un fenómeno de amplificación y perpetuación del procesamiento cortico-talámico, a partir de lo cual se generaría un loop auto reverberante. Por su parte, el tono indirecto resulta insuficiente para cortar o limitar este loop. Sin embargo, se ha podido demostrar que el establecimiento de un tratamiento adecuado permitiría revertir el reestablecimiento del equilibrio funcional entre ambos circuitos (12, 13). De esta manera, el inadecuado procesamiento de información que realiza el sistema SCLBGT ha sido sugerido como una de las posibles variables que explicaría la fisiopatología de diversas patologías psiquiátricas, entre ellas, el TOC. En este trastorno, se postula que la alteración en el procesamiento de la información realizada por estos circuitos neurales, caracterizado por un probable disbalance funcional de diferentes regiones del SCLBGT, podría reflejarse tanto a nivel motor como cognitivo a través de acciones repetitivas (compulsiones) y de pensamientos repetitivos (obsesiones). ¿Cómo se podrían relacionar estos cambios generados en los ganglios basales y las consecuencias comportamentales en los pacientes con TOC? El estriado, y en particular el núcleo caudado, conjuntamente con las cortezas límbicas y el tálamo, estarían involucrados en el procesamiento de información cortical para el inicio de ciertas conductas. También ejercerían un FIGURA 5 Corteza Dorsal (Neocortex) Corteza Ventral Corteza Límbica Ganglios Basales y TOC “Conductas dominantes” Ventral Medial Dorso Lateral Estriado Mayor tono de la Vía Directa “Conductas defensivas” Dorso lateral Ventro medial Tálamo Dorsal Modificado de: Baxter LR. Functional imaging of brain systems mediating obsessive-compulsive disorder. En: Charney DS, Nestler EJ, Bunney BS editors. Neurobiology of Mental Illness. 1 ed. USA: Oxford University Press 1999; pp 534-547. importante rol en el aprendizaje implícito o procedural y en la adquisición de nuevos hábitos y rutinas motoras-cognitivas, que para ser ejecutadas requieren poca o nula conciencia. En este sentido, algunos ejemplos de rutinas serían las normas sociales de comportamiento relacionados con la higiene, la sexualidad, el orden y la violencia, que la mayoría de las veces son ejecutadas correctamente y en los momentos indicados, aunque se podrían modificar concientemente si fuese necesario (8, 12, 13). En el TOC, esas respuestas a las normas sociales estarían alteradas y/o expresadas en situaciones inapropiadas, existiendo además la imposibilidad para cambiar o modificar el desarrollo de ciertas conductas. Esto estaría relacionado, como se mencionó anteriormente, con un excesivo tono directo en relación al indirecto, y la insuficiencia de este último para controlar la vía directa (Figura 5). La hiperactividad del tono directo daría como resultado un estado de hiperdopaminergia, que facilitaría la activación tálamo-cortical y produciría una alteración en la capacidad de inhibición cortical sobre la amígdala (generando estados de ansiedad crónicos en los pacientes con TOC) y sobre la regulación de dicho circuito, lo cual se manifestaría tanto a nivel motor como cognitivo como acciones y pensamientos repetitivos (obsesiones y compulsiones, respectivamente). Conclusiones Los circuitos córtico-basales han sido sugeridos como formadores de un sistema de aprendizaje de hábitos y para ciertas conductas rutinarias, así como también en la adquisición de conductas estereotipadas. La desregulación de estos circuitos de procesamiento de información del Sistema Nervioso Central, darían lugar a la aparición de los síntomas pudiendo imponerse en la conciencia en forma de obsesiones, y la selección de conductas podría limitarse en forma de actos compulsivos. La mayoría de los estudios postulan la existencia, en los pacientes con TOC, de una alteración en la regulación de la activación-inhibición a nivel subcortical, donde el tono de la vía directa estaría aumentado con respecto al indirecto. Esto produciría la activación de la corteza y el tálamo lo que amplificaría y perpetuaría el proceso, a partir de lo cual se generaría un circuito auto reverberante. Por su parte, el tono indirecto resultaría insuficiente para cortar o limitar dicho circuito, situación que se ha visto que revierte con la administración de un tratamiento adecuado, restableciendo el equilibrio funcional entre ambas vías. Referencias Bibliográficas 1. DeLong M. The Basal Ganglia. 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