Views
8 years ago

Psicofarmacología 37

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dr. Daniel Fadel, Dr.

Dr. Daniel Fadel, Dr. Héctor A. Serra Introducción La cocaína es el principal alcaloide de la planta de la coca (Erythroxylon coca), arbusto originario de las regiones andinas de Sudamérica (1). Dicho alcaloide, introducido a fines del siglo XIX como anestésico local, es, en el contexto actual, un potente psicoestimulante y simpaticomimético puesto que produce la inhibición de la recaptación presináptica de monoaminas tanto central como periférica, mediada por los transportadores de dopamina (DAT), de noradrenalina (NET) y en menor medida, de serotonina (SERT) (2, 3), pertenecientes a la superfamilia de las proteínas transportadoras solubles (solute carrier proteins o SLC) (4). Debido al incremento del consumo mundial de cocaína que se ha registrado en las últimas décadas (5), las causas de muerte entre los adictos deben revisarse (6). Además de la toxicidad aguda por sobreingesta, en la actualidad debe considerarse también la excitación psicomotriz con hipertermia marcada. Se acuñó el término delirium agitado fatal por cocaína (DAFC) (7, 8) a partir de la identificación de los primeros casos a mediados de la década del ´80 (9). En realidad, una entidad caracterizada por presentar conductas bizarras, gran agresividad, hiperactividad, franca ideación paranoide, alucinaciones, intenso despliegue muscular y desenlace fatal se describió por primera vez en 1849 bajo las denominaciones de delirium agitado, catatonía letal, manía aguda extenuante, delirium excitado o Bell´s mania (10). Presentaba un comienzo agudo característico, que requería la contención o restricción del paciente por varias personas en simultáneo, prontamente exhibía hipertermia marcada y evolucionaba, en la mayoría de los casos, de modo irreversible al colapso y muerte del paciente a las pocas horas (10). Se estima que el DAFC ocasiona el 10% de las muertes actuales por cocaína, aunque también se detecta en sujetos consumidores de fenciclidina (PCP) y opiáceos (10). Las víctimas son individuos jóvenes, generalmente de sexo masculino, sin ninguna etnia particular y de contextura robusta. La hipertermia surge por disbalance del centro termorregulador hipotalámico que obliga a la contracción sostenida de los músculos esqueléticos y al hipermetabolismo. Esta sostenida contracción muscular produce una grave rabdomiolisis, con el incremento de hasta 40 veces de la concentración plasmática de la creatinfosfokinasa (CPK) y la mioglobina. El estado de hipertermia induce taquipnea con profusa transpiración y deshidratación. Finalmente, esta situación clínica mencionada conduce al desarrollo de (11, 12, 13): 1) una alteración del medio interno de tipo irreversible. 2) un estado de coagulación intravascular diseminada (CID). 3) la producción del colapso cardiovascular. 4) el fallecimiento en pocas horas. Aquellos pacientes que no mueren en el contexto del DAFC, sucumben días o meses después a consecuencia de las secuelas de la CID desencadenada o, por la falla renal derivada de la marcada mioglobinuria generada. De acuerdo a Pounder (14), el 39% de las víctimas con DAFC se encontraba bajo custodia policial cuando se produjo el desenlace fatal. Ello constituye un elemento médico-legal de suma importancia, puesto que si la ocurrencia de dicho cuadro se da en un contexto de conducta antisocial del paciente, puede ser considerado como maltrato o abuso policial más que como un episodio accidental. De la misma forma, debido a que estos pacientes pueden consumir hallándose bajo tratamiento psiquiátrico y/o psicológico ambulatorio, toda conducta bizarra peligrosa provocada por la víctima del DAFC (por ejemplo, arrojarse contra un auto o al vacío) no debería ser interpretada como una negligencia médica si se conocieran bien tanto la imprevisibilidad como los mecanismos productores de este trastorno (5, 15). Sobre la base de lo descripto, esta revisión tiene como propósito sentar las bases moleculares del DAFC para permitir una mejor comprensión de este cuadro de gran implicancia social, sanitaria y médico-legal. Dicha correlación molecular-clínica permite vincular los fenómenos que se expresan en distintos niveles de complejización y así lograr una prevención mejor, un diagnóstico adecuado y un abordaje terapéutico y legal correcto. El DAFC en el contexto de la farmacodependencia a la cocaína El mecanismo de acción de la cocaína, consiste en bloquear los transportadores de recaptación de monoaminas (3). Debido a esta acción, los neurotransmisores dopamina (DA), noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT) incrementan sus concentraciones en el espacio sináptico. El mayor tono monoaminérgico central y periférico resultante produce las manifestaciones clínicas agudas del consumo, tales como una sensación de mayor potencia física y mental, una menor fatiga y cansancio, la desinhibición psíquica, la hiperactividad, el mayor deseo sexual y el estímulo cardiovascular. Dosis más altas promueven euforia de breve duración con mayor deseo de consumo y pueden inducir movimientos anormales, conductas estereotipadas, ideación paranoide y en algunos casos alucinosis (1). De acuerdo a recientes investigaciones, se ha demostrado que, en el núcleo accumbens (NAc), la cocaína es capaz de incrementar 35 veces la disponibilidad de DA mecanismo por el cual aparentemente, genera el reforzamiento típico de la adicción (3, 16). La vivencia "high" puede durar de 10 a 30 minutos y es seguida de un nuevo anhelo (drug craving behaviour) que puede o no reiniciar otro evento de conducta de búsqueda (drug seeking behaviour), dependiendo de la variabilidad emocional y cognitiva de cada sujeto (3). De no concretarse la nueva ingesta, la sensación de mayor rendimiento y de desinhibición desaparece a las dos horas aproximadamente. Se instala gradualmente un estado de declinación física que se denomina "crash" (17). Sin embargo con el uso crónico, la sensación desfatigante y excitante decrece por tolerancia farmacodinámica aun cuando se sostenga la dosis y frecuencia habitual, razón por la cual, el sujeto va aumentando la cantidad que ingiere en forma progresiva (12, 16). En cambio, en ciertos adictos crónicos a la cocaína, un consumo habitual en lugar de prolongar el estado eufórico, puede ocasionar a las pocas horas un estado cualitativamente diferente: el DAFC. En general, la etiología del delirium es orgánica, se observa tras enfermedades infecciosas como sepsis o meningo-encefalitis, intoxicaciones y estados de shock traumático o emotivo. El delirium es un desorden psíquico o una perturbación global del psiquismo (mind disorder) secundario a una alteración cerebral (brain disorder) tanto central como general y puede asumir al menos cuatro formas clínicas: el simple, el oniroide, el agitado y el estuporoso (18). Las conductas de un sujeto en delirium, de las que no puede dar cuenta por su estado crepuscular de conciencia, implican actos y dichos que no son guiados por deducciones lógicas o racionales. En esas condiciones, sus actos no son acciones conductualmente reprochables ni interpretables psicoterapéuticamente. No se les puede asignar ninguna intención contra sí mismos (autoinjuria) o contra terceros (heteroagresividad), dado que la condición de delirium implica suspensión del juicio, por lo cual, todo acto de auto o heteroagresividad no ha podido ser programado, ni hay un componente cognitivo que lo sostenga. Como tampoco hay un déficit del estado anímico, sino que el déficit es del campo de conciencia con compromiso del sensorio, su índole no es psíquica sino orgánica. En el DAFC pueden presentarse alteraciones sensoperceptivas similares a las macro o microzoopsias del delirium tremens alcohólico (gusanos de cocaína) (1), lo cual 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:37, Abril 2006 induce la producción de un estado de agitación e ideación delirante no estructurada bajo la forma de delirium agitado. En estos casos, el cuadro clínico se inicia luego del consumo de una de las tantas y habituales ingestas de cocaína en la que los efectos clásicos esperados van virando hacia la producción de manifestaciones nocivas consideradas "complicaciones tóxicas" las cuales pueden progresar hacia la muerte. En suma, una vez gatillado el DAFC, se pueden verificar cuatro estados secuenciales (23): - la hipertermia. - la conducta agitada. - el paro respiratorio y - la muerte. Ahora bien, este trastorno no es reversible como otros estados en los que erradicada la causa orgánica revierte la complicación psiquiátrica. Es irreversible y fatal porque los pasos descriptos cursan simultáneamente con alteraciones del medio interno y con elevación importante de las catecolaminas circulantes, lo cual genera una desconfiguración homeostática de tipo irreversible, como fue mencionado anteriormente (11, 12, 13). Nuevas hipótesis sobre la neurobiología del consumo crónico de cocaína a partir del DAFC Los cambios neuropsicológicos y sociales inducidos por la cocaína son resultado de las modificaciones precoces y tardías en los distintos niveles cerebrales (bioquímico, genómico, sináptico y neuronal) y mentales (aprendizaje y conducta) que transcurren en paralelo como consecuencia del bloqueo del DAT, el NET y el SERT. Nivel bioquímico-genómico A nivel bioquímico-genómico, las modificaciones precoces aparecerán con el consumo agudo de cocaína, siempre y cuando éste no persista. Por ejemplo, entre 1 y 4 horas postingesta, en el NAc se verifica una mayor expresión de genes tempranos (immediately early genes o IEG) c-fos, c-jun y otros miembros de la familia fos (Fras) en respuesta a la hiperdopaminergia generada. Como resultado, se forman los terceros mensajeros (AP-1) que controlan otro juego aún mayor de genes. Estos genes tardíos son responsables de la producción de componentes celulares esenciales, enzimas, receptores, transportadores y canales. Los ARNm y proteínas derivadas de los IEG son inestables y no duran más que 12 horas. En cambio, cuando el consumo se sostiene en el tiempo, se producirá la aparición de modificaciones tardías, que son el producto de la expresión y acumulación de miembros Fras de gran estabilidad como el DFosB. Debido a que ésto modifica los terceros mensajeros resultantes, también se modifica cuali y cuantitativamente la tasa de expresión de los genes tardíos (20, 21). Estas modificaciones de los componentes celulares cambiarán el patrón de fosforilación proteica, de liberación de calcio (Ca 2+ ), de contactos sinápticos, de disparo neuronal, entre otros, los cuales remodelan la maquinaria intracelular que pasa a depender de un nuevo drive que induce nuevos caminos no programados naturalmente (22). Nivel neuronal-sináptico A nivel neuronal-sináptico, los procesos detallados se llevan a cabo en los circuitos monoaminérgicos centrales y periféricos. Por ejemplo, en forma precoz predominan los fenómenos simpaticomiméticos y estimulantes cardiovasculares debidos al aumento de NA (1). Asimismo, por acción inhibitoria del DAT en el NAc (23), junto a la euforia aparecen las experiencias gratificantes producto de la hiperdopaminergia generada (3, 20). En los adictos, los cambios tardíos implican la up regulation del DAT (16, 24) seguida de variaciones en la densidad de los receptores dopaminérgicos pre y post sinápticos. En esta nueva situación, la down regulation del receptor D 1 a nivel cortico-estriatal sumada a una leve subsensibilización del receptor D 2 es la resultante más frecuentemente observada en el consumidor crónico (25). El aumento de la expresión del DAT se verifica en los ganglios de la base (GB), núcleo caudado (porción ventromedial) y NAc en mayor medida (16). Esta situación neuroquímica se asocia con el desarrollo de un estado de hipofrontalidad con déficit en las funciones cognitivas, promoviendo el incremento del consumo como parte de una falsa solución a dicho déficit, y colaborando en la constitución del fenómeno de tolerancia. Adicionalmente, en los consumidores crónicos, la cocaína causa una sobreexpresión de a-sinucleína, cuya función normal aparentemente se asocia al armazón sináptico (26), y además es el principal componente estructural de los cuerpos de Lewy hallados en la sustancia nigra pars compacta (SNc) de los pacientes con enfermedad de Parkinson (27). Este cambio plástico, caracterizado por la sobreexpresión de a-sinucleína, conduce a un depósito anómalo submembranar de dicha proteína en forma fibrilar de un modo parecido a lo que ocurre en los cuerpos de Lewy de los pacientes con enfermedad de Parkinson. Asimismo, este cambio plástico induciría que la DA captada se convierta, en el ambiente submembranar creado, en especies reactivas como la DA quinona. Esta especie reactiva cierra un círculo perjudicial ya que favorece el depósito de más a-sinucleína, produciendo mayor daño y a su vez, catalizando acciones pro-apoptóticas dependientes de la DA (28, 29). En el DAFC, a diferencia de lo que sucede en el consumidor crónico, se produce a nivel neuronal-sináptico por mecanismos aún no bien comprendidos, la expresión de una resultante infrecuente (25, 30): - la falta de up regulation del DAT y - la down regulation D 2 en varias partes del cerebro límbico y en el estriado. Parece ser, que en los individuos predispuestos existiría una falla del rol de la a-sinucleína que repercutiría en el DAT. Hay evidencias que sostienen que la proteína es necesaria para el alojamiento y la permanencia del DAT en la membrana celular (28); si la a-sinucleína se halla afuncionante por una subexpresión, es dable esperar que en ciertos casos se produzca la down regulation del DAT y por ende el desarrollo del DAFC. Las autopsias de individuos fallecidos a consecuencia del DAFC avalan lo anteriormente expresado (29). Nivel mental A nivel mental se genera una acción cognitiva que se lleva a cabo en áreas subcorticales límbicas. Como éstas mantienen normalmente conexiones con la corteza orbitofrontal se establece un "diálogo" cortico-subcortical capaz de configurar saliencias o señales, producto de la capacidad que posee la neurotransmisión dopaminérgica de constituir un input o señal, a partir del ruido de base (22). Las saliencias, en forma tardía, comienzan a generar reforzamientos a partir del reward experimentado con el consumo (3). Incluso, las mismas neuronas dopaminérgicas pueden incrementar su tasa de disparo y hasta armar trenes repetidos de potenciales de acción (burst firing) con mayor reclutamiento del número de neuronas respondedoras ante la expectativa de reward (3). El aprendizaje asociativo que se produce en el sujeto adicto determina el riesgo de recaída, debido a que cualquier evento gratificante que haya transcurrido bajo los efectos de la sustancia de abuso, "evoca" a ésta y por lo tanto el sujeto recae aún estando "recuperado" de la adicción. Ello se debe a la sinaptogénesis que construye continuamente nuevos contactos neuronales y arma engramas de memoria en los que la sustancia de abuso puede ser evocada a través de cualquier palabra, olor, sabor, imagen, objeto o recuerdo que la haya incluido en dicho engrama. Estos eventos de neuroplasticidad, EDITORIAL SCIENS // 15

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015