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Psicofarmacología 37

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. Victoria Barel .

Dra. Victoria Barel . Pueden existir interacciones farmacológicas significativas entre los ISRS y el alcohol, los anticolinérgicos y los antihistaminérgicos, con el consiguiente impacto en el SNC. . Está contraindicado el uso conjunto con los IMAO. . La asociación de un ISRS con el precursor de la síntesis de serotonina, el triptofano, puede generar síndrome serotonérgico, el cual se caracteriza por el desarrollo de inquietud motriz, excitación, diarrea, y fiebre. . Los ISRS son sustratos e inhibidores potentes del CYP2D6 por lo que las concentraciones de drogas que utilicen esta vía para su metabolismo pueden aumentar hasta niveles tóxicos: por ejemplo los antiarrítmicos, la carbamazepina, los ATC y varios antipsicóticos. Eficacia terapéutica La eficacia terapéutica de la fluoxetina en el manejo del TOC ha sido observada por más de 30 años. Según Romano, esta eficacia ha sido bien establecida durante la fase aguda de la enfermedad observándose entre un 60 a un 70 % de mejoría moderada de los síntomas en las primeras 10 semanas del tratamiento agudo con un ISRS (11, 16). Se realizó un estudio multicéntrico a fin de evaluar a largo plazo la eficacia y seguridad de la fluoxetina versus placebo en la prevención de recaídas del TOC. Los 130 pacientes reclutados recibieron en forma creciente fluoxetina 20, 40 y 60 mg/día durante 20 semanas. El 55% de los pacientes continuaron respondiendo al tratamiento luego de la semana 20 (se consideraron respondedores aquellos pacientes que presentaban una disminución del 25 % o mas de sus puntajes Y-BOCS basales y una mejoría de la escala de impresión clínica global o CGI). Estos pacientes fueron randomizados a fin de asignar placebo o fluoxetina durante 52 semanas más a doble ciego. De los pacientes randomizados, el 73% respondió con 60 mg/día de fluoxetina dentro de las 20 semanas de tratamiento. Además, presentaron una tasa anual de recaídas significativamente menor que los pacientes que recibieron placebo (16). La sertralina también fue empleada para el tratamiento del TOC. Diversos autores han realizado estudios que demostraron su eficacia terapéutica en este trastorno Además estudios recientes, controlados, sugieren y corroboran la eficacia de la sertralina en el tratamiento del TOC. Griest propuso que 50 mg/día de sertralina era similar en eficacia a la administración de 100 y 200 mg/día, pero tanto la incidencia de efectos adversos como la tasa de abandono del tratamiento fueron mayores, debido al empleo de altas dosis. Bergeron, en un estudio comparativo randomizado a doble ciego utilizando sertralina y fluoxetina en 150 pacientes, evaluó la eficacia y la tolerabilidad de ambas drogas en los pacientes con diagnóstico de TOC. Los pacientes comenzaron el estudio tomando en las primeras 4 semanas 50 mg/día de sertralina y 20 mg/día de fluoxetina, llegando en la 8º semana a recibir la dosis máxima de ambos fármacos. A partir de la semana 13 en adelante, se consolidó la mejoría clínica medida con los resultados de la escala Y- BOCS: un 24% en los pacientes que recibían sertralina y un 39 % en los que recibían fluoxetina. Sin embargo al final del estudio, en la semana 42, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de mejoría entre ambas drogas. Tampoco hubo diferencias significativas en la incidencia de efectos adversos, siendo el porcentaje para ambas drogas del 5% (9, 12, 17, 18). La fluvoxamina también ha demostrado tener mayor eficacia comparada contra placebo en dosis que oscilan entre los 100 y los 300 mg/día. En un estudio realizado a doble ciego controlado durante 12 semanas contra placebo, se evaluó la eficacia de este fármaco en el tratamiento del TOC, sobre un total de 253 pacientes que recibieron dosis flexibles de fluvoxamina de liberación prolongada (100 a 300 mg). Se encontró que la fluvoxamina fue superior al placebo en disminuir significativamente los valores de la escala Y- BOCS (37.1%) comparados con los niveles del placebo (21.2%), y los valores de la escala de impresión de mejoría clínica (CGI). Además fue superior al placebo en disminuir la severidad de la enfermedad y en la producción de una mejoría clínica (14, 19). Finalmente, estudios recientes en los que se evaluó la fluvoxamina en altas dosis contra placebo, también han demostrado la efectividad de este ISRS en pacientes con diagnóstico de TOC refractario al tratamiento (19, 20). La paroxetina también resultó ser eficaz en el tratamiento del TOC con la administración de dosis entre 40 y 60 mg/día. Sin embargo, el empleo de dosis menores no fue más eficaz que el placebo, lo cual demostró que habría una relación dosis dependiente en la eficacia terapéutica de la misma (4). Los estudios comparativos realizados con clorimipramina demostraron que poseen similar eficacia terapéutica, si bien la paroxetina demostró tener mejor tolerancia clínica por presentar menor incidencia de efectos adversos (13). En otro estudio comparativo realizado entre paroxetina y venlafaxina, randomizado a doble ciego durante 12 semanas, los dos grupos de pacientes (75 pacientes cada uno) recibieron dosis máximas con ambas drogas. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, observándose una respuesta general del 40%. De esta manera, este estudio permite concluir que ambos fármacos son eficaces para el tratamiento del TOC, y que la paroxetina no fue superior a la venlafaxina (21). Denys realizó otro estudio cruzado y doble ciego en el cual comparó la eficacia terapéutica de la paroxetina contra la de la venlafaxina en 150 pacientes con diagnóstico de TOC durante 12 semanas. La muestra de pacientes se dividió en dos grupos a los cuales se les administró la dosis máxima de ambos fármacos. Luego del primer mes de tratamiento, los 43 pacientes que demostraron ser no respondedores al tratamiento instaurado, recibieron el otro fármaco (16 recibieron venlafaxina y 27 recibieron paroxetina) por un período de 12 semanas más. Una vez finalizado este último período de tratamiento se pudo observar que el 56% respondió eficazmente a la paroxetina y el 19% a la venlafaxina. Por lo tanto, se concluye: a) que el 42% de los pacientes no respondedores se beneficiaron con el cambio de antidepresivo, y b) que la paroxetina fue más eficaz que la venlafaxina en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de TOC (22). Por último, un estudio realizado recientemente con paroxetina ha demostrado su importancia en el tratamiento a largo plazo mediante un estudio a doble ciego contra placebo durante 6 meses, ya que se observó que los pacientes que habían recibido placebo presentaban 2.7 veces más riesgo de recaer que los que habían recibido 60 mg/día de paroxetina (23). Con relación al citalopram, no son abundantes los trabajos realizados para el tratamiento del TOC. En la mayoría de ellos la eficacia no fue menor comparativamente que con la administración de otros ISRS, de clorimipramina y de placebo. Al igual que con las otras drogas del grupo, también presenta una mayor eficacia con dosis máximas (60 mg/día) (15). También se han realizado estudios que evalúan su utilización como alternativa posible frente a aquellos pacientes que no han respondido a 2 grupos de ISRS previos (4, 25). Por lo tanto, como conclusión final podemos acordar con los hallazgos realizados por diversos autores que coinciden en: a) que los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina son eficaces en el tratamiento del TOC, produciendo más que una remisión, una respuesta parcial, b) que los inhibidores de la recaptación de serotonina han demostrado ser el elemento clave de la terapia farmacológica del TOC, y c) la necesidad de tener en cuenta las altas tasas de recaídas que aparecen a partir del año de tratamiento, frente a la discontinuación de la administración de este grupo de fármacos 22 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:37, Abril 2006 (4, 24, 25). Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina La venlafaxina, presenta un mecanismo de acción caracterizado por el bloqueo de la recaptación de serotonina (5-HT) y de noradrenalina (NA). Carece de afinidad por los receptores muscarínicos, alfa adrenérgicos o histaminérgicos H 1 como así sobre otro tipo de receptores y sobre la enzima monoaminooxidasa (MAO). El bloqueo de la recaptación noradrenérgica es dosis dependiente, por lo que la neurotransmisión noradrenérgica se ve incrementada al alcanzar dosis altas de este fármaco. Con relación a los aspectos farmacocinéticas a considerar, la venlafaxina presenta una buena absorción por vía oral, su vida media es de 1,5 horas y se extiende a 6 horas en las formas de liberación prolongada. Se une en un 30% a las proteínas plasmáticas. Se biotransformación se realiza principalmente por medio del CYP2D6, a un metabolito con actividad similar al de la droga madre, que alcanza su concentración máxima cerca de las 4 horas (O-Desmetilvenlafaxina). La vía renal es el principal medio de excreción. Los efectos adversos más frecuentes son mareos, nauseas, vómitos, vértigos, sedación diurna, sequedad bucal y sudoración. Hay ciertos efectos adversos que están relacionados con la dosis utilizada como la perdida de apetito, la disfunción sexual, el temblor, la disminución de peso, la sedación y los escalofríos. También puede inducir el aumento de la presión arterial en forma dosis dependiente (a partir de los 150 mg). La astenia, ansiedad, nerviosismo, agitación, cefaleas y convulsiones son efectos adversos menos frecuentes y no dependientes de la dosis. Las interacciones medicamentosas más representativas descriptas son: a) la contraindicación de su uso combinado con los IMAO, y b) la administración conjunta con inhibidores del CYP2D6 ya que se produce un aumento de los niveles plasmáticos de venlafaxina. Para evaluar su eficacia terapéutica en los pacientes con diagnóstico de TOC, se han realizado diversos estudios abiertos, a simple y doble ciego. Si bien las poblaciones estudiadas han sido pequeñas, todos los estudios han reportado eficacia terapéutica (26). Así, por ejemplo podemos citar en primer lugar un estudio simple ciego, realizado en 73 pacientes en el que se evaluó la eficacia terapéutica de la venlafaxina contra clorimipramina. Los 73 pacientes fueron controlados durante 12 semanas, 26 pacientes recibieron entre 225 y 350 mg/día de venlafaxina y el resto recibió entre 150 y 225 mg/día de clorimipramina. Al cabo del tiempo estipulado no se encontraron diferencias estadísticamente significativas con relación a la eficacia terapéutica, siendo la respuesta observada similar en ambos grupos. Sí fue significativa la menor incidencia de efectos adversos reportados en el grupo que recibió venlafaxina. También, es posible citar un segundo trabajo realizado con venlafaxina contra clorimipramina y citalopram a simple ciego controlado durante 12 semanas en pacientes que no habían respondido a dos tipos de ISRS a dosis máxima. La respuesta observada fue la presencia de respuesta adecuada con la administración de venlafaxina o clorimipramina, no así con el citalopram (23, 24, 26). Frente al fracaso terapéutico, ¿contamos con otras herramientas? Diversos grupos de investigadores coinciden en que entre el 40 al 60% de los pacientes presentan respuesta incompleta o insatisfactoria al tratamiento convencional instaurado (3, 25, 27). Por otra parte se han observado mayoritariamente respuestas parciales más que remisiones totales, siendo estas últimas excepcionales (4, 29). Sin embargo, en el 2005 se ha publicado un estudio donde la tasa de remisión fue significativa. En el mismo se evaluó el curso y seguimiento de 75 pacientes con TOC luego de 13 años de haber sido diagnosticados, quienes recibieron tratamiento durante 12 meses y cuya tasa de remisión fue del 43% a los 38 meses. Estos valores son comparativamente más altos a los reportados por otros autores, que reportaron sólo un 12% luego de 2 años de tratamiento o bien un 20% luego de un seguimiento de 40 años. De todas maneras se deberá tener en cuenta ciertas limitaciones del estudio, ya que los pacientes, nunca habían recibido medicación ni tratamiento psicoterapéutico antes de ser reclutados para este estudio, y presentaban bajos niveles de comorbilidad (28). En la Sexta Conferencia Internacional sobre Trastorno Obsesivo Compulsivo llevada a cabo en noviembre del 2003, se definió respuesta terapéutica total a los casos con un puntaje de mejorado o muy mejorado en la escala Global de Impresión Clínica (CGI), y a una reducción mayor al 35% de la escala Y-BOCS. La respuesta terapéutica parcial se definió como una reducción menor al 35% de la escala Y-BOCS, resistencia cuando no se halla respuesta luego de emplear un ISRS, y refractariedad cuando se han empleado dos grupos de ISRS diferentes (25). Otros autores, proponen que los pacientes no respondedores compartirían ciertas características tales como la severidad, el insight pobre y la mayor comorbilidad con el trastorno bipolar y los trastornos de la alimentación. Sin embargo, los pacientes que responden al tratamiento, presentarían una tasa mayor de historia familiar de tics y de comorbilidad con trastorno agresivo impulsivo. De esta manera, estos datos sugieren que el TOC es un trastorno heterogéneo, por lo que muchos pacientes requieren otro tipo adicional de tratamiento farmacológico. Sin embargo, es necesario dejar en claro que los ISRS, la clorimipramina y/o la venlafaxina, son los fármacos de primera elección en el tratamiento de los pacientes con TOC. En general se prefiere un ISRS como primera opción dado la menor incidencia de efectos adversos, dejando como segunda opción a los ATC. Si luego de 12 semanas no hubo respuesta a un primer ISRS ni a los ATC, se cambia por otro ISRS y se esperan 12 semanas más. Esta estrategia se puede repetir hasta el empleo alternativo de cuatro ISRS distintos (9, 24, 26). Cuando la respuesta terapéutica ha sido parcial, muchos autores sugirieron la combinación con otra droga con el fin de optimizar la respuesta al tratamiento. Sin embargo, esta conducta es controvertida, ya que esta demostrado que no aumenta la eficacia terapéutica y sí se incrementan en forma significativa los efectos adversos al igual que las interacciones medicamentosas. Por este motivo, la mayoría de los autores acuerdan que la estrategia combinada psicoterapia mas una estrategia psicofarmacológica es la indicada, ya que se han demostrado mejores resultados que con terapia combinada basada en el empleo de diferentes psicofármacos, en forma concomitante, mas psicoterapia. Otros grupos psicofarmacológicos que también han sido evaluados en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de TOC son las benzodiazepinas y los antipsicóticos. Con respecto al primer grupo, el clonazepan es la que más ha sido estudiada, demostrando que utilizado conjuntamente con un ISRS en altas dosis por tiempo prolongado es eficaz en casos de pacientes que han presentado una respuesta de tipo parcial (9, 20, 24, 29, 30). Con relación al segundo grupo farmacológico, los nuevos antipsicóticos con efecto antagonista del receptor 5-HT 2 , demostraron ser eficaces en pacientes no respondedores y en esquizofrénicos con síntomas obsesivos-compulsivos, según los resultados de estudios realizados a doble ciego contra placebo con olanzapina, clozapina o risperidona en dosis EDITORIAL SCIENS // 23

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