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Psicofarmacología 37

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. Victoria Barel

Dra. Victoria Barel bajas (24, 31). La respuesta con dosis bajas de antipsicóticos atípicos en pacientes con TOC tales como risperidona, olanzapina y quetiapina, han demostrado una eficacia mayor al 50% en aquellos pacientes respondedores parciales o refractarios y en los no respondedores (4, 24, 25, 31, 32). Recientemente en un estudio abierto no controlado, se ha observado una eficacia del 78.6 % en 14 pacientes con diagnóstico de TOC resistente posparto, que recibieron quetiapina en una dosis promedio de 112.5 mg/día, conjuntamente con un ISRS o venlafaxina durante 12 semanas (34). Denys reportó un estudio a doble ciego y controlado contra placebo realizado a 40 pacientes con TOC puros y sin comorbilidad alguna que no habían respondido a tratamientos previos con dos tipos de ISRS o Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (IRSN) a dosis máximas, a los que se les adjuntó quetiapina (50-300 mg/día) o placebo durante un período de 8 semanas. La eficacia terapéutica sobre los síntomas evaluados con la escala Y-BOCS fueron estadísticamente superiores con una disminución de hasta el 35% con respecto al placebo y con respecto a la eficacia terapéutica de la quetiapina, que fue del 40 % dentro de las primeras 6 semanas del tratamiento. Además, se observó una disminución de las escalas HAM-D y HAM-A al final del estudio, si bien los pacientes presentaban un bajo puntaje en las escalas no alcanzando el necesario para la definición del correspondiente trastorno evaluado por la escala. Con respecto al impacto fisiopatológico que podría producir la combinación de estas dos drogas (ISRS mas quetiapina), este autor ha propuesto que se debería a: 1) al incremento serotonérgico ocasionado por el bloqueo del transportador de serotonina, por el antagonismo 5-HT 2A/2C y por la activación de otros receptores 5-HT, 2) al antagonismo D 1 /D 2 con un incremento concomitante de dopamina en la corteza prefrontal o 3) a la combinación de ambos incrementos (35). Diversos autores coinciden en que la duración del tratamiento, antes de agregar un antipsicótico, debería ser en promedio entre 12 a 14 semanas y que una vez agregado, debería utilizárselo por un tiempo prolongado a fin de evitar recaídas (24, 25,31). Sin embargo existen reportes de exacerbación de los síntomas o de la aparición de síntomas de novo con la utilización de antipsicóticos atípicos, sobre todo cuando se utilizan solos y no en combinación con ISRS (24, 31). En determinados casos de TOC que presentan comorbilidad con Síndrome de Gilles de la Tourette, delirios y trastorno esquizotípico de la personalidad, podría ser beneficioso la combinación de un ISRS con un antipsicótico típico en bajas dosis como la pimozida o el haloperidol, siendo la eficacia reportada en éste último del 64% (9, 24,29, 31, 32). Li y colaboradores, realizaron un estudio a doble ciego contra placebo utilizando haloperidol (2mg/día), risperidona (1mg/día) o placebo durante 9 semanas en 12 pacientes con diagnóstico de TOC resistente. Los pacientes recibieron previamente dosis máximas de ISRS durante 12-14 semanas que no se suspendieron durante el estudio. Durante las semanas 1, 4 y 7, los pacientes recibieron placebo y posteriormente durante las semanas 2, 3, 5, 6, 8 y 9 cada paciente recibió haloperidol (2mg/día) o risperidona (1mg/día) o placebo. La disminución de las obsesiones, compulsiones y de la ansiedad fue notable y rápida con la combinación de haloperidol o risperidona luego de las dos semanas de la administración del antipsicótico. También se observó una mejor respuesta sobre las obsesiones, la ansiedad y la depresión con respecto a las compulsiones en el grupo que recibió risperidona, mientras que se observó una respuesta contraria en el grupo que recibió haloperidol (33). Debido a la resistencia terapéutica observada en esta patología se han descripto una serie de fármacos, además de los mencionados, que podrían ser tenidos en cuenta ante la falta de respuesta clínica. Entre ellos se mencionan los anticonvulsivantes (por ejemplo, el gabapentin) y los IMAO, los cuales han demostrado resultados variables y de escasa eficacia clínica (24). También existen reportes que avalan la utilización de la clonidina en los pacientes con Tourette comórbido pero está discutida su efectividad en pacientes con TOC puros (24). El empleo de morfina como coadyuvante ha sido reportado en múltiples estudios abiertos. La administración de morfina por vía oral (30 mg/semana), se ha estudiado en un ensayo a doble ciego controlado contra placebo (n=8) durante dos semanas. Koran realizó recientemente un estudio en 27 sujetos con diagnóstico de TOC resistente durante 7 semanas doble ciego controlado contra placebo, donde los pacientes recibieron una dosis semanal de morfina (30-45 mg) y solo el 30% de los pacientes respondieron. Los resultados obtenidos mostraron que si bien se obtuvo disminución de los síntomas obsesivo compulsivos y una disminución de las valores de la escala Y-BOCS, se considera imprescindible evaluar la respuesta a largo plazo, y aumentar el número de pacientes evaluados (24, 36). El mecanismo de acción que se postula para explicar la eficacia terapéutica de la morfina en el tratamiento del TOC, es que al actuar sobre los receptores opioides mu (m) mediaría una supresión de la transmisión gabaérgica en la sustancia gris periacueductal, y activaría las neuronas serotonérgicas del núcleo del rafe dorsal incrementando la serotonina en los ganglios basales. Por otro lado, algunos investigadores postulan que la morfina provocaría una disminución de la hiperglutamatergia cortical recientemente propuesta como integrante de los mecanismo involucrados en la fisiopatología del TOC (24, 25, 36). Como última opción terapéutica, se han descripto métodos más invasivos como la terapia electroconvulsiva (TEC), la estimulación repetitiva magnética transcraneal (EMT), la estimulación vagal y la neurocirugía (cingulotomía anterior, gama capsulotomía anterior, leucotomía límbica y la estimulación profunda cerebral "EPC") (25, 37). Estas técnicas utilizadas por más de 30 años, serían seguras y útiles en algunos pacientes denominados "intratables" (pacientes que han sido tratados durante 5 años con diferentes tipos de medicaciones y psicoterapia, sin obtener respuesta alguna). Sin embargo, se discute cual de todos estos procedimientos es el más efectivo. En cuanto a los riesgos de la cirugía no se han reportado muertes y, si bien la tasa de efectos adversos es baja, los más frecuentes fueron las alteraciones de la personalidad, las alteraciones cognitivas y el suicidio (sobre todo en aquellos pacientes que no respondieron a la cirugía) (37). La EPC es una técnica invasiva utilizada en patologías degenerativas como la enfermedad del Parkinson. Recientemente se ha publicado su posible eficacia en el TOC refractario. Si bien los resultados mostraron ser alentadores, se necesitaría una mayor cantidad de trabajos científicos comparativos y replicados para avalar su uso. Se han obtenido buenos resultados clínicos con la utilización de la gama capsulotomía anterior bilateral con Cobalto-60. Esta técnica sería prometedora teniendo en cuenta la población de pacientes intratables a los que se la aplicaría (24). La estimulación vagal fue utilizada en otras patologías psiquiátricas como la depresión, sin embargo los resultados en pacientes con TOC no fueron concluyentes, por lo tanto su utilización en este grupo de pacientes requeriría su mayor investigación. Los estudios realizados con EMT arrojaron resultados parciales, por.lo cual también se requeriría de su mayor investigación. En el caso del TEC, ampliamente conocido y utilizado eficazmente para ciertos trastornos psiquiátricos, no ha mostrado ser demasiado útil en los pacientes con TOC (20, 38). Conclusiones Los circuitos córtico-basales son considerados formadores de un sistema de aprendizaje de hábitos y de conductas rutinarias, así como también intervienen en la adquisición de conductas estereotipadas. La desregulación de estos circuitos daría lugar a la aparición de los síntomas del TOC, pudiendo imponerse en 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:37, Abril 2006 la conciencia en forma de obsesiones, y/o favorecer la selección de conductas que podrían manifestarse en forma de actos compulsivos. En el TOC, existiría una alteración en la regulación de la activación-inhibición a nivel subcortical y el tono de la vía directa estaría aumentado con respecto al indirecto. Esto produciría la activación de la corteza y el tálamo lo que amplificaría y perpetuaría el proceso, a partir de lo cual se generaría un circuito auto reverberante. Por su parte, el tono indirecto resultaría insuficiente para cortar o limitar dicho circuito, situación que se ha visto que revierte con el tratamiento adecuado, reestableciendo el equilibrio funcional entre ambas vías. Se han realizado múltiples trabajos clínicos que demostraron la eficacia de los ISRS en el tratamiento del TOC, y constituyen los fármacos de primera elección. Los ISRS producirían modificaciones en los receptores específicos ubicados a nivel basal, restableciendo el tono en ambas vías. Existe un porcentaje considerable de pacientes que no responden a los tratamientos convencionales establecidos y las alternativas coadyuvantes propuestas no son del todo concluyentes. Los mecanismos hasta aquí explicados, solo muestran parte de lo conocido actualmente y el TOC continúa siendo un desafío tanto para los investigadores y para los profesionales que tratan el TOC, así como para aquellos que lo padecen. FIGURA 2 Algoritmo Terapéutico No Alternar droga Venlafaxina ISRS nº1 CMI No Alternar droga No Alternar droga ISRS nº3 o Venlafaxina Si ISRS nº2 Si No Si Alternar droga ISRS nº4 o Venlafaxina Diagnóstico de TOC CMI ISRS nº1 Si Si hay comorbilidad con Trastorno de Tics AGREGAR Pimozida o Haloperidol Combinar Parcial Clonazepam Clonidina Risperidona, Psicoterapia Olanzapina o Quetiapina SI: Mejoría satisfactoria, no será necesario tratamiento adicional Parcial: Alguna mejoría, hay indicación de tratamiento adicional No: Sin mejoría Referencias Bibliográficas 1. Graybiel A, Rauch SL. Toward a Neurobiology of Obsessive-Compulsive Disorder. Neuron 2000; 28: 343-7. 2. Alvano S, Zieher L M, Bertera H. Drogas Antidepresivas. En: Psicofarmacología Clínica y sus bases neurocientíficas. Zieher LM y colaboradores editores.,3° ed. Editorial Ursino: Buenos Aires;2003. p. 197-244. 3. Foa EB, Leibowitz MR, Kozak MJ, Davies S, Campeas R, Franklin ME. 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