Views
8 years ago

Psicofarmacología 37

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dr. Luis María Zieher,

Dr. Luis María Zieher, Dra. Laura R. Guelman 1 7 , que alteraría la fijación del NGFI-A, la cual se mantendría en la edad adulta como producto de la incrementada interacción NGFI-A/exón 1 7 en los primeros 7 días de vida en las crías de madres con alta conducta de LG. Esta modificación epigenética en la secuencia del exón 1 7 alteraría entonces la fijación del factor de transcripción NGFI-A y no su expresión, y mantiene el efecto del cuidado materno toda la vida del animal (8, 9, 10). La metilación del ADN se establece en el período temprano del desarrollo embrionario y se mantiene por actividad de las ADN-metil transferasas. Pueden perderse por desmetilación pasiva cuando las células se replican en ausencia de las metil transferasas, y no podrían perderse en células postmitóticas (como las neuronas). Este es el caso de las células piramidales CA3 en el hipocampo cuyos receptores GR quedarían programados para frenar la actividad del eje HPA y las respuestas al stress durante toda la vida de dichas neuronas en las ratas crías de madres con alta conducta de LG. Meaney y su grupo (8, 9) encuentran que la metilación de la secuencia promotora exón 1 7 del gen que codifica para el receptor GR en el hipocampo es más alta en las crías de ratas madres con baja conducta de LG que en las de alta conducta de LG. Ello ocurre por metilación en citosina de un dinucleótido 5' CpG de la secuencia de unión al NGFI-A, que siempre está metilado en las crías de madres de baja conducta de LG y raramente en las de alta conducta de LG. Si se entrecruzan las crías con las madres, se revierten las diferencias en la metilación de la secuencia 5' CpG dentro del promotor exon 1 7 del GR y esto es específico ya que no sucede en la posición 3'. La metilación en la posición 5'CpG inhibe la unión del NGFI-A y, por ende, se silencia la transcripción del gen del receptor GR. La epimutación de un residuo simple de citosina altera la unión de NGFI-A, perdurando el efecto del cuidado materno sobre la expresión hipocampal del GR al perdurar la fijación aumentada de NGFI-A y no su expresión en los animales adultos (1, 8). ¿Pueden estos efectos ser revertidos? La infusión central del inhibidor de la HDAC tricostatina A (TSA), en ratas adultas, incrementa la acetilación en la histona H3, la desmetilación de la citosina y la fijación de NGFI-A al exón 1 7 en las crías de madres con baja conducta de LG a niveles comparables a los observados en las de alta conducta de LG, lo que se acompaña de una normalización de las respuestas del eje HPA al stress agudo. La infusión de TSA no tiene efecto, en cambio, en las crías de madres con alta conducta de LG (8). Si se incrementa la metilación del ADN infundiendo por vía central metionina, se eliminan las diferencias entre las ratas adultas criadas por las madres de alta conducta de LG y las criadas por madres de baja conducta de LG. Cómo actúa el cuidado materno sobre la metilación de la citosina del gen de GR? El efecto ocurre entre los días P1 y P6. Al día 20 de desarrollo embrionario de la rata (un día antes del nacimiento), el exon 1 7 está completamente no metilado (Figura 2). Es un período hipo-respondente al stress, con gran expresión de GR, bajos niveles de corticosterona y muy altas tasas de neurogénesis en el Sistema Nervioso Central (8). Al día P1, el exón 1 7 aparece metilado en todas las posiciones (5' y 3'), pero al día P6 sólo aparecen desmetiladas las posiciones 5' de las crías de madres con alta conducta de LG. Este efecto perdura a lo largo de toda la vida. La desmetilación parece ocurrir vía activación de receptores 5-HT 7 y a través de AMPc-PKA; esto se demuestra por incubación de células hipocampales en cultivo con 5-HT u 8- Br-AMPc, que muestran aumentada expresión de GR, hipometilación del 5' CpG dinucleótido del NGFI-A en ausencia de replicación celular medida con BrdU (8, 9). ¿Existe una plasticidad cromatínica dependiente de experiencia? El status epigenético del promotor exon 1 7 del gen GR de las crías de madres con alta conducta de LG explican razonablemente bien los efectos maternos sobre la expresión del GR hipocampal y de las respuestas al stress de las crías, pero se trata de un solo promotor en un solo gen de una única región cerebral y, por ende, es solo una prueba de principio, por ahora sólo demostrada en roedores (8). ¿Pueden los cambios epigenéticos ocurrir en la vida adulta? Las células poseen las maquinarias de metilación-desmetilación pero no se sabe aún si los cambios epigenéticos estables pueden ser modificados por alteraciones en la estructura cromatínica, como es la acetilación de la histona u otros procesos no acetilantes. Los cambios epigenéticos generados por la conducta maternante resultan en cambios adaptativos que se transmiten generacionalmente, lo que contribuiría a una transmisión familiar, en humanos, de rasgos de riesgo o resiliencia. Estos cambios epigenéticos pueden ser procesos intermedios que impriman dinámicamente las experiencias del entorno (variable) sobre el genoma (fijo), resultando en alteraciones estables del fenotipo que conforman lo que Meaney designa como plasticidad de la cromatina dependiente del entorno (8, 9). El epigenoma resultante de la conducta materna en el período neonatal aparenta ser mucho más estable que las alteraciones epigenéticas que pudieran originarse por las circunstancias variables del entorno en etapas ulteriores de la vida adulta (10). Los mecanismos epigenéticos estarían también involucrados en diversas patologías del SNC En la actualidad, diversas líneas de investigación avalan la participación de los mecanismos epigenéticos en diversas patologías del SNC: - Los efectos agudos de la cocaína se asocian con un aumento de acetilación de la histona H4 en el promotor del gen cFos y los efectos crónicos con un aumento de acetilación en H3 en el promotor de BDNF (1, 11). - En la enfermedad de Alzheimer, el péptido APP es clivado para generar el péptido b-amiloide extracelular, pero otro de los productos de clivaje es un fragmento intracelular, el AICD. Este es un factor de transcripción que es capaz de reclutar una histona acetiltransferasa (HAT), induciendo así un cambio en el patrón de acetilación, lo cual podría tener 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:37, Abril 2006 alguna implicancia en la patofisiología de esta enfermedad (6). - En la esquizofrenia, una proteína de la matriz extracelular llamada reelina, la cual participa en el desarrollo de la sinapsis y cuyo promotor tiene varios puntos de metilación, podría ser uno de los blancos alterados en esta enfermedad por mecanismos epigenéticos. En cerebros post-mortem de pacientes esquizofrénicos se encontró un aumento de los niveles de citosina-metil-transferasa (DNMT1), junto con una disminución de la transcripción del gen de la reelina en neuronas GABAérgicas. El déficit de interneuronas GABAérgicas que establecen contactos axo-axónicos (AAC) con células piramidales, como las células "chandelier" de la corteza, parecen constituir un sello ("hallmark") de la esquizofrenia, ya que se altera la inhibición perisomática sobre las células piramidales grandes de la corteza (6,12). - La generación de convulsiones agudas o crónicas altera la modificación de histonas en el hipocampo, aumentando la expresión del BDNF en dicha región involucrada en la patofisiología de la depresión (13, 14). Los mayores niveles de acetilación en la histona H4 se correlacionan con el aumento de expresión del Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) en el hipocampo (2, 5). Durante la terapia electroconvulsiva (TEC), aumenta la acetilación en el promotor del BDNF, lo cual induce su transcripción. Esto se relaciona con su gran efectividad como tratamiento antidepresivo. - El stress, por su parte induce una down-regulation del BDNF, lo cual parece ser producido por un aumento en la metilación de histonas en su promotor. El tratamiento de ratas sometidas a stress con el antidepresivo imipramina, aumenta los niveles de BDNF y aumenta la acetilación de histonas, mediante una down-regulation de la histona deacetilasa (HDAC) (13, 15). Estos resultados sugieren una participación de estos mecanismos epigenéticos en la patofisiología de la depresión. - Enfermedades cognitivas de origen genético poseen mutaciones en genes relacionados con mecanismos epigenéticos (5, 6): . Enfermedad de Rubinstein Taybi: enfermedad dominante hereditaria, en la cual se produce una mutación en el gen que codifica para la proteína CBP (1, 6). . Sindrome de Rett: enfermedad en la que se produce una mutación en gen que codifica para la proteína de unión a la metil-citosina, MeCP2 (1). . Retardo mental por genes X frágiles: enfermedad en que se produce una expansión de repeticiones de 3 nucleótidos en uno de los genes frágiles X (FMR1 Y 2) lo cual induce una hipermetilación que silencia los genes circundantes (6). Fármacos que pueden afectar la estructura de la cromatina Diversos fármacos como el valproato, la hidralazina, la procainamida, entre otros, han demostrado la capacidad de poder afectar la estructura de la cromatina a partir de la inhibición de la histona de-acetilasa. De esta manera: - El valproato: inhibe la histona de-acetilasa (HDAC), impidiendo la eliminación de acetilos de las histonas, lo cual favorece la transcripción de distintos genes. Sería una especie de "aflojador" de histonas (1, 2). . Los inhibidores de ADN metil transferasas (DNMT) podrían ser utilizados para revertir metilaciones en el ADN (2). . La tricostatina A, un inhibidor de HDAC (aún no aplicable clínicamente). Algunos inhibidores de deacetilasas (HDAC) prometen ser potenciales agentes terapéuticos en modelos animales de Huntington (6). . La hidralazina y la procainamida (usados para tratamiento de hipertensión y arritmias, respectivamente) mostraron ser agentes desmetilantes (reactivan la expresión génica) en estudios de laboratorio (2). FIGURA 2 Al nacimiento (P1): se metila el promotor del gen del receptor a glucocorticoides (represión de la transcripción) Día 20 prenatal: el ADN está desmetilado en el promotor del gen del receptor a glucocorticoides Crías de madres con baja conducta maternante Crías de madres con alta conducta maternante NGFI - A + HAT Represión conservada Inducción de Acetilación y de-metilación Activación de la transcripción Regulación epigenética en la conducta maternante EDITORIAL SCIENS // 11

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015