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Psicofarmacología 38

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. Adriana Sánchez

Dra. Adriana Sánchez Toranzo Neuroplasticidad: estrés, estrógenos y BDNF NEUROPLASTICITY: STRESS, ESTROGENS AND BDNF Fecha de recepción: 21 de abril de 2006 // Fecha de aceptación: 2 de junio de 2006 Resumen Con el paso de los años se observa en las mujeres, a diferencia de los varones, una mayor predisposición a padecer trastornos del estado de ánimo y al agravamiento de los síntomas observados en enfermedades degenerativas. Estos cambios tienen relación con la disminución de los niveles de hormonas sexuales, principalmente los estrógenos. No sólo en la incidencia de patologías se manifiestan diferencias entre ambos sexos, sino también en la respuesta fisiológica ante el estrés. Las diferencias entre ambos sexos y el nivel hormonal variable, ya sea durante las distintas fases del ciclo menstrual o bien a partir del aporte estrogénico a través de los tratamientos de reemplazo y del uso de anticonceptivos orales, producen acciones sobre el eje hipotálamo-pituitario-adrenal que generan respuestas características según el nivel de hormonas. El daño causado por la respuesta al estrés excesivo o crónico resultante de la desregulación del eje hipotálamo-pituitarioadrenal juega un rol fundamental en la atrofia hipocampal asociada con depresión. Uno de los posibles mecanismos involucrados en este fenómeno es la reducción de los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro, que se observa luego de padecer este tipo de estrés. La disponibilidad de este factor neurotrófico a nivel hipocampal permite el desarrollo de eventos neuroplásticos, que evitan la atrofia neuronal y permiten la posibilidad de conservar funciones cognitivas y de regulación de la conducta afectiva, evitando de esta manera la aparición de desórdenes como la ansiedad, la depresión y el agravamiento de los síntomas observados en enfermedades degenerativas. Abstract Over the years, women, unlike men, show a higher predisposition to suffer from mood disorders and the worsening of the symptoms observed in degenerative diseases. These changes are connected with the decrease in the levels of sex hormones, particularly estrogens. Not only in the the incidence of pathologies do differences between both sexes manifest, but also in the physiological response to stress.The difference between both sexes and the varying hormone level, either throughout the different phases of the menstrual cycle or resulting from the estrogenic contribution performed by replacement treatments and the use of oral contraceptives, trigger actions on the hypothalamicpituitary-adrenal axis which generate characteristic responses depending on the hormone level. The damage caused by the response to excessive or chronic stress that results from the deregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, plays a major role in the hippocampal atrophy associated with depression. One of the potential mechanisms involved in this phenomenon is the reduction of the neurotrophic factor levels derived from the brain, which is observed after suffering this type of stress. The availability of this neurotrophic factor at the hippocampal level allows for the development of neuroplastic events that prevent neuronal atrophy and makes it possible to keep the cognitive and regulating functions of emotional behaviour, thus avoidig the manifestation of disorders such as anxiety, depression and the deterioration of the symptoms observed in degenerative diseases. Palabras clave Neuroplasticidad, estrés, estrógenos, BDNF, hipocampo, amígdala, eje HPA Key words Neuroplasticity, stress, estrogens, BDNF, hippocampus, amygdala, HPA axis Dra. Adriana Sánchez Toranzo Médica. Especialista en Psiquiatría. Docente Adscripta en Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBA). 1ª Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBA). E-mail: asancheztoranzo@yahoo.com Dirección Postal: Junín 969 5ºD. Tel: (541)4963-4348 Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista psicofarmacología en www.sciens.com.ar 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:38, junio 2006 Introducción A pesar de los enormes progresos de la medicina que permitieron prolongar los años de vida, estos muchas veces se ven acompañados de la aparición de patologías. Si bien en las mujeres se ha prolongado el promedio de la edad de vida, las condiciones fisiológicas que se presentan en la etapa de la menopausia continúan siendo las mismas. El nivel basal de hormonas sexuales está drásticamente disminuido y por lo tanto esto hace que deban transcurrir gran parte de su ciclo vital bajo condiciones físicas desfavorables, que van a predisponer a la aparición de ciertos trastornos y dentro de ellos algunos relacionados con la regulación del estado de ánimo (1). Entre las patologías que aparecen con el pasar de los años, se ve que las mujeres son más vulnerables a padecer algunos trastornos como: . ansiedad social. . fobias. . otros trastornos de ansiedad. . trastorno de estrés postraumático. . anorexia nerviosa. . depresión unipolar. . desórdenes autoinmunes: por ejemplo, la artritis reumatoidea, el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis múltiple. . síntomas relacionados con quejas corporales como la fibromialgia y dolor crónico. . mayor predisposición al incremento de síntomas en patologías degenerativas como la Enfermedad de Alzheimer, la Enfermedad de Parkinson y la Corea de Huntington (2, 3, 4, 5). Este tipo de inconvenientes comienzan a observarse luego de la pubertad e indudablemente están relacionadas con los cambios hormonales (1). En las mujeres la brusca disminución, la fluctuación o los bajos niveles de estrógenos tienen correlatividad con alteraciones significativas del humor; reflejada habitualmente en períodos como el premenstrual, el posparto, la peri y posmenopausia (6). Es así como entonces, los cambios hormonales producidos durante el paso del tiempo van a desencadenar cambios constitucionales en el organismo que podrán determinar, por ejemplo la diferente distribución del tejido adiposo, la aparición de osteopenia, osteoporosis, incontinencia urinaria, la pérdida de funciones cognitivas y el desarrollo de depresión. Esta situación, marca una clara diferencia con el tipo de patologías que tienden a padecer los varones con el correr de los años (1, 2). Sin embargo, no sólo las patologías se manifiestan en forma distinta entre ambos sexos. Ciertas respuestas fisiológicas, como por ejemplo las que se desencadenan ante estímulos estresantes, también muestran diferencias en relación al género. Es sabido que el estrés, sobre todo el crónico, genera alteraciones orgánicas y emocionales significativas. La diferencia entre varones y mujeres en este aspecto conlleva a padecer a largo plazo un perfil de patologías diferentes, relacionadas con el estrés. Se observa así, que las mujeres presentan una mayor predisposición a padecer trastornos relacionados con el estado de ánimo, y los varones una mayor predisposición al desarrollo de patologías cardiovasculares (1). Estrés Estrés agudo Algunos estudios dan cuenta de las diferencias que existen entre las respuestas de ambos sexos ante distintos tipos de estresores. Es así que, en el estudio realizado por Stroud y sus colaboradores, se demostró que los varones son más sensibles ante los desafíos con pruebas verbales y matemáticas, mientras que las mujeres responden con mayor intensidad a los desafíos relacionadas con un posible rechazo social (7). Fisiológicamente el estrés provoca la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA) y genera una respuesta en el sistema nervioso autónomo (SNA) en forma adaptativa. Recientes investigaciones demuestran que las diferencias que existen entre ambos sexos, como por ejemplo las diferencias y variabilidades del estado hormonal, actúan sobre el eje HPA y el SNA produciendo una variabilidad en el espectro de respuestas adaptativas. La activación del eje HPA generará cortisol como producto final. Este esteroide va a circular por sangre en forma libre o unido a proteínas trasportadoras de corticoesteroides (CBG o corticosteroid binding globulin). La fijación del cortisol a la CBG impedirá la acción final del esteroide sobre los diferentes tejidos blanco. Esto supone que la cantidad de proteína transportadora circulante impactará, en gran medida, en impedir los efectos perjudiciales del cortisol sobre las diferentes zonas cerebrales relacionadas con la generación de respuestas conductuales y afectivas de adaptación frente a estresores: el hipotálamo, la amígdala y la corteza prefrontal (CPF). La hormona liberadora de corticotrofinas (CRH) juega un rol central en la regulación del eje HPA, siendo esta la vía final de la respuesta adaptativa al estrés. Además, la acción de esta hormona sobre la adenocorticotrofina (ACTH) también está fuertemente potenciada por la acción de la hormona arginina-vasopresina (AVP) (8). Ante el desarrollo de estrés agudo, en los varones se observa una mayor producción de CRH por el hipotálamo, a partir de una mayor amplitud y una mayor frecuencia en los pulsos de liberación de CRH. Esta última, al actuar sobre la hipófisis producirá una mayor liberación de ACTH, el cual generará altos niveles plasmáticos de cortisol. El aumento desmedido de cortisol satura la CBG plasmática disponible, por lo cual el resultado final será un mayor porcentaje de cortisol libre (9). En las mujeres la respuesta al desarrollo de estrés agudo se expresa de una manera diferente. Esta respuesta varía, a su vez, durante las diferentes fases del ciclo menstrual, el estado de embarazo y lactancia, la posmenopausia o cuando se encuentran recibiendo un aporte estrogénico a través de la administración anticonceptivos orales (ACO) o de tratamientos de reemplazo hormonal (10). En la fase folicular del ciclo menstrual la liberación de cortisol como respuesta a un estresor agudo esta regulado por la CRH, pero también por la acción de la hormona arginina-vasopresina (AVP), que en la mujer está probablemente incrementada. Por lo tanto, si bien la liberación de ACTH durante esta fase estará aumentada, el cortisol plasmático libre no incrementará sus valores debido a la mayor producción de CBG que resulta de la estimulación ejercida por los altos valores de estrógenos que circulan en esta fase del ciclo (11, 12, 13). En la fase luteínica del ciclo menstrual el nivel plasmático de cortisol total será mayor, asemejándose a la respuesta observada en el sexo masculino, debido a la hipersensibilidad de EDITORIAL SCIENS // 15

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