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Psicofarmacología 38

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Gabriela Beatriz Acosta

Gabriela Beatriz Acosta La L-serina en el Sistema Nervioso Central y su posible implicancia en la clínica The L-serine in the Central Nervous System and its possible implication in clinical medicine. Fecha de recepción: 3 de marzo de 2006 // Fecha de aceptación: 10 de mayo de 2006 Resumen La L-serina es un aminoácido neutro no esencial, que se utiliza para la síntesis de distintas biomoléculas como proteínas, lípidos de membranas, nucleótidos y otros aminoácidos neuroactivos como la glicina y la D-serina, la cisteína y la taurina o moléculas de lípidos como la fosfatidilserina y las ceramidas. A pesar de ser clasificada como un aminoácido nutricional no esencial, hay evidencias que indican que la L-serina posee un importante mecanismo para mantener la homeostasis celular en el Sistema Nervioso Central. Por ejemplo, las funciones de la L-serina como un factor neurotrófico derivado de la glia, son esenciales para la supervivencia y el desarrollo de las neuronas en el Sistema Nervioso Central. Además, a nivel de los astrocitos existe una enzima, llamada serina racemasa, capaz de sintetizar D-serina, un aminoácido neuroactivo, a partir de la L-serina. Al igual que la glicina, la D- serina puede actuar como co-agonista del subtipo NMDA del receptor a glutamato, por unión al "sitio de glicina", regulando así las alteraciones iónicas mediadas por este receptor. Una deficiencia en la síntesis de novo de la L-Serina, por la ausencia de la enzima 3-fosfoglicerato deshidrogenada (3- PGDH) evidencia la importancia de la L-Serina en el desarrollo cerebral. Poco se conoce sobre el sistema de transporte de este aminoácido en el Sistema Nervioso Central, aunque podría estar me-diado por la familia LAT, responsable de la captación de la L-Serina dentro de las neuronas. Abstract The L-serine is a neutral, nonessential amino acid which is used for the synthesis of different biomolecules such as proteins, membrane lipids, nucleotides and other neuroactive amino acids such as glycine and D-serine, cysteine and taurine or molecules of lipids such as phosphatidylserine and ceramids. Despite being classified as a nutritional, nonessential amino acid, there is evidence that the L-serine has an important mechanism to maintain cellular homeostasis in the CNS. For example, the functions of the L-serine as a neurotrophic factor derived from the glia are essential for the survival and development of neurons in the Central Nervous System. In addition, at the astrocytes level there exists an enzyme called serine racemase, which is capable of synthesizing D-serine, a neuroactive amino acid, from L-serine. Alike glycine, D- serine may act as a co-antagonist of the NMDA subtype of glutamate receptor by binding with the "glycine site", thus regulating the ionic alterations mediated by this receptor. A deficiency in the de novo synthesis of L-serine, caused by the absence of the enzyme 3-phosphoglycerate dehydrogenase (3-PGDH) demonstrates the importance of the L-serine in brain development. Little is known about the transport system of this amino acid in the Central Nervous System, although it might be mediated by the LAT family, which is responsible for the reception of L-serine inside the neurons. Palabras clave L-serina, aminoácido neutro, factor neurotrófico, serina racemasa, D-serina, 3-fosfoglicerato deshidrogenada, sistema de transporte de la familia LAT Key words L-serine, neutral amino acid, neurotrophic factor, serine racemase, D-serine, 3-phosphoglycerate dehydrogenase, LAT family transport system Gabriela Beatriz Acosta Instituto de Investigaciones Farmacológicas (ININFA- CONICET-UBA). Junín 956. 5 º piso. C1113AAD. Buenos Aires, Argentina. Puede consultar otros artículos publicados por el autor en la revista psicofarmacología en www.sciens.com.ar 20 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:38, junio 2006 Introducción La L-serina es un amino ácido neutro (sin carga) que se sintetiza en algunas células del cuerpo. Según la nomenclatura química se denomina ácido 2-amino-3-hidroxipropiónico (Figura 1). La L-serina se clasifica nutricionalmente como un aminoácido no esencial (1). Este aminoácido no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) muy fácilmente y las células gliales son las que contienen las enzimas para completar la biosíntesis y la degradación del mismo. La L-serina se utiliza para la síntesis de distintas biomoléculas como las proteínas, los lípidos de membranas, los nucleótidos, otros aminoácidos neuroactivos como la glicina, la D-serina, la cisteína y la taurina, o bien moléculas de lípidos como la fosfatidilserina y las ceramidas (2, 3) (Figura 2). Metabolismo y biosíntesis de la L-serina La L-serina es obtenida por cuatro posibles fuentes: - por la dieta. - por biosíntesis a través del 3-fosfoglicerato (3-PG) de la vía glucolítica (Figura 3). - por síntesis a partir de la glicina. - por la degradación de proteínas y fosfolípidos. La vía fosforilada transforma al intermediario glucolítico 3- fosfoglicerato (3-PG) en fosfohidroxipiruvato en una reacción catalizada por la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa (3-PGDH). El fosfohidroxipiruvato pasa a 3-fosfoserina (3-P-Ser) por acción de la fosfohidroxipiruvato aminotransferasa, y finalmente la 3-fosfoserina (3-P-Ser) es convertida en L-serina a través de la acción de la enzima fosfoserina fosfatasa. Debido a la irreversibilidad que presenta este último paso enzimático (la desfosforlación de la fosfoserina), esta vía no participa en la gluconeogénesis. Las enzimas que participan en esta vía se encuentran en varios tejidos, entre ellos el SNC (2). La vía no fosforilada está propuesta como el otro camino biosintético de la L-serina. Las reacciones enzimáticas en estos pasos biosintéticos actúan en dirección reversa por gluconeogénesis vía 2-fosfoglicerato (2-PG). Las enzimas que participan en esta vía sólo se encuentran en hígado y riñón (2). FIGURA 3 FIGURA 1 FIGURA 2 La síntesis de L-serina a partir de la glicina, se produce a través de la acción de la enzima serina hidroximetil transferasa (SHMT), generando 5, 10 metilenetetrahidroxifolato. Este metabolito folato, es un paso intermediario importante en el metabolismo simple del carbono necesario para proveer grupos formilo para las purinas (4), el grupo metilo para síntesis de las pirimidinas y la remetilación del ácido homocisteíco (5, 6). La formación de glicina desde la L-serina es una reacción de importancia, no sólo porque transfiere un grupo de carbono a folato, sino porque la glicina tiene funciones específicas, particularmente en el Sistema Nervioso Central (SNC). La glicina es tanto un neurotransmisor inhibitorio, ya que tiene funciones inhibitorias a través del receptor de glicina, como un neurotransmisor excitatorio, ya que presenta acción co-agonista del subtipo NMDA del receptor a glutamato (7). Existen dos vías enzimáticas de síntesis, más complejas, de L-serina a partir de la glucosa que son: 1- la vía no fosforilada y 2-la vía fosforilada, siendo esta última la más importante ruta primaria en la biosíntesis de la L-serina (8, 9). Funciones de la L-serina en el Sistema Nervioso Central Los aminoácidos en el SNC normalmente se encuentran como L-aminoácidos con excepción de la D-serina y el D- aspartato que están presentes en concentraciones relativamente altas (10, 11). En estos años, la L-serina y sus metabolitos han sido reconocidos no sólo como esenciales para la proliferación de las células, sino como necesarios para el desarrollo de ciertas funciones específicas del SNC. Estudios recientes indican que este aminoácido no esencial, L-serina, tiene una función primordial en el desarrollo neuronal (3, 11, 12, 13). La supervivencia y el desarrollo de neuronas en el SNC dependen de varios factores tróficos provistos por las neuronas y las células gliales. Savoca y col (13) demostraron que bajas concentraciones de L-serina poseen un potente efecto en la morfología de las células primarias sensoriales, en la longitud del axón y en la dendritogénesis. Otros autores (14) encontraron que la L-serina liberada de las células de los astrocitos ayuda a la supervivencia y a la neuritogénesis de las neuronas hipocampales, y pueden mediar las acciones tróficas de las células gliales, en las neuronas de Purkinje del cerebelo, ya que la L-serina extracelular es un requerimiento esencial para la supervivencia celular (13). Furuya y col (15) investigaron que la L-serina in vitro tiene una fuerte acción trófica en las neuronas cerebelosas de Purkinje. La glia de Bergman parece ser la principal fuente de L-Serina para las neuronas de Purkinje, porque la expresión de la enzima 3-fosfoglicerato deshidrogenada (3-PGDH) EDITORIAL SCIENS // 21

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