Psicofarmacología 39

Psicofarmacología 6:39, agosto 2006 porcentaje de pacientes depresivos, según veremos luego (4, 9, 11, 12). Otras acciones del CRF o CRH Además de la respuesta neuroendócrina al estrés, el CRF también produce efectos directos mediados por dos tipos de receptores: el CRF1 y el CRF2, con alta concentración dentro de diferentes estructuras del SNC relacionadas con el procesamiento emocional y la respuesta al estrés. El receptor CRF1, por ejemplo se expresa entre muchas otras áreas, en la amígdala y en el locus coeruleus; mientras que el CRF2, entre otras zonas, se encuentra en el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST). Esta localización de los receptores facilita un feed back positivo con un aumento del estado de alerta (4, 11, 12). A nivel periférico el CRH también es liberado por las neuronas sensoriales y queratinocitos de la piel facilitando la degranulación de los mastocitos, proceso que se ha relacionado con alteraciones de la inmunidad, la psoriasis, la dermatitis atópica, y posiblemente con el cáncer. Este descubrimiento daría una posible conexión, capaz de explicar la exacerbación de estas patologías durante el estrés. Dadas las múltiples acciones del CRH, que van mucho más allá de la respuesta neuroendocrina, los autores proponen denominarlo "factor relacionado con el estrés". Este efecto seria bloqueado por antagonistas del receptor CRH1 (13). El hipocampo y la memoria declarativa Si bien la encargada de coordinar las diferentes áreas relacionadas con el procesamiento emocional es la amígdala y no el hipocampo como pensaba Papez, este juega un rol importante a través de la memoria declarativa (3, 4). La memoria de largo plazo se divide en: explícita e implícita. Mientras que el estado corporal emocional o expresión emocional se vincula con la memoria inconsciente (implícita), el sentimiento, la experiencia conciente de esa emoción se relaciona con la memoria conciente (explícita) (3, 4, 5). La memoria declarativa o explícita Es la que utilizamos para almacenar o recordar, mediante un esfuerzo conciente, tanto los sucesos cotidianos que nos pasan, como nuestro conocimiento objetivo de las personas, lugares, o cosas y lo que ello significa. La parte de esta memoria autobiográfíca, que la utilizamos para nuestros acontecimientos se denomina "representación episódica" mientras que la parte que utilizamos para recordar los hechos objetivos (por ejemplo aquellos que aprendimos en el colegio), se denomina "conocimiento semántico" (4, 14). Los estudios neurobiológicos, de los últimos tiempos, han empezado a revelar los mecanismos de codificación cognitivos y neuronales que se ponen en juego en la formación de la memoria declarativa. Formación de la memoria declarativa En la formación de dicha memoria interviene la siguiente secuencia: 1- El conocimiento almacenado como memoria declarativa se adquiere primero a través del procesamiento de una o más de las tres áreas de asociación multi o polimodales de la neocorteza, estas son: posterior o parieto-occipito-temporal, área de asociación límbica, y anterior o corteza prefrontal. Las mismas, integran y sintetizan la información visual, auditiva y somática. Desde allí la información es proyectada en serie a una o más subdivisiones de la región parahipocampal. 2- Las áreas de la región parahipocampal, a su vez, envían sus aferencias a muchas subdivisiones del hipocampo. 3- Las áreas del hipocampo que intervienen son: el giro dentado y las áreas CA3 y CA1, desde donde finalmente la información pasa al subiculum. 4- Desde el subiculum, porción que forma parte de la región de transición entre el hipocampo y la región parahipocampal, la información es devuelta al parahipocampo, y de acá pasa a las áreas de asociación polimodal de la neocorteza, por donde ingreso. Según lo mencionado, podemos decir, que el hipocampo es solo una estación transitoria, de días o semanas, en el camino del almacenamiento de largo plazo del conocimiento episódico y semántico, el cual tendrá lugar en las áreas corticales de asociación que procesan inicialmente la información sensorial. Entonces si el conocimiento almacenado como memoria declarativa se adquiere primero a través del procesamiento de las áreas de asociación multimodales de la neocorteza, para luego almacenarse en las mismas áreas, ¿cuál seria la función del hipocampo?, ¿por qué la información, hace todo este recorrido llegando hasta esta estructura? FIGURA 5 c a AMÍGDALA t En la formación de la memoria declarativa intervienen conexiones bidireccionales entre las cortezas asociativas (que procesan inicialmente la información), el parahipocampo y el hipocampo (donde la información, luego de ser enriquecida con datos adicionales, a través de asociaciones, y con el componente espacial, es devuelta a las cortezas asociativas para ser almacenada). La neurogénesis en el hipocampo tendría la función de clarificar viejas trazas de memoria (una vez que la información fue transferida y almacenada en corteza) dejándolo libre para generar nuevos engramas de memoria. El aumento del cortisol, durante el estrés, interviene en la codificación de la memoria traumática. Si el estrés no finaliza (como ocurre en los modelos de depresión) se produce una falla en el feedback. Tanto los altos niveles de glucocorticoides como el estrés por si mismo disminuyen la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo, provocándose una “impregnacion” de la memoria traumática que predispone a la depresión. Tomado de: “Avatares de la Clínica” EDITORIAL SCIENS // 13

Dr. Sevastián Alejandro Alvano En 1957 Brenda Milner publicó sus estudios iniciales sobre un joven paciente llamado Henry, conocido en los anales de la ciencia como H.M., probablemente el caso más famoso de la historia neurológica. Luego que a este paciente se le practico una hipocampectomía bilateral, por una epilepsia refractaria, H.M. desarrolló una amnesia particular, no podía transformar la memoria a corto plazo en memoria a largo plazo; había perdido su habilidad de formar nuevas memorias declarativas, habiendo desarrollado también importantes dificultades en la orientación espacial. Estos hechos demostraron que el hipocampo, conjuntamente con otras áreas (como por ejemplo la corteza entorrinal), tiene un rol crítico en la memoria declarativa, participando en las primeras etapas de su formación, e interviniendo en las siguientes funciones: 1) Aporta, principalmente, el componente espacial (contexto espacial). 2) Agrega información adicional, principalmente a través de conexiones con áreas que podrían mediar una gran red de asociaciones, a través de elementos comunes. 3) Intervendría en el inicio del almacenamiento a largo plazo, a través de la transmisión de la nueva información (en forma lenta para no distorsionar la preexistente) a las cortezas de asociación, para su almacenamiento final (4, 14). Avalando lo mencionado, distintos estudios demuestran que la memoria almacenada se encuentra en los primeros estadios (lo más aceptado en ratas y monos son de tres semanas para las primeras y cuatro semanas para los últimos) en hipocampo y corteza, para luego encontrarse solamente en corteza. Estos datos están estrechamente relacionados con las nuevas líneas de investigación sobre la importancia que tendría la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo (4). Neurogénesis en el giro dentado del hipocampo En la actualidad se sabe que a partir de una stem cell pluripotencial, proveniente de un astrocito, comienza el proceso de división, migración y diferenciación celular, que finalizará con la incorporación de nuevas neuronas en por lo menos dos áreas cerebrales, el giro dentado del hipocampo y el bulbo olfatorio (4, 15, 16). Se postula que la neurogénesis hipocampal intervendría en la clarificación de viejas trazas de memoria, después que la información fue trasferida y almacenada en corteza. De esta forma el hipocampo quedaría libre para adquirir nueva información y generar nuevos engramas de memoria (4, 15, 16). De estos hechos se puede desprender que la "impregnación cognitiva", que se daría en algunos estados patológicos como la depresión, sería la responsable de la incapacidad de incorporación de nuevos engramas de memoria autobiográfica, con el fin de modificar el carácter desagradable de los sucesos vitales previos. Dos fenómenos ocasionados durante el estrés serian determinantes para este proceso: la modulación de la memoria traumática por los glucocorticoides y la disminución de la neurogénesis en el giro dentado (4, 17, 18). La reducción de la neurogénesis hipocampal, también se ha relacionado con una más rápida respuesta al miedo aprendido. En este sentido se debe tener en cuenta que el hipocampo tiene una importante conexión con la amígdala, jugándose una interrelación significativa entre la memoria del hecho aversivo (hipocampo) y la experiencia productora del miedo (amígdala) (4, 10, 11, 14). La carga emocional, otorgada por la amígdala aumentará tanto la fijación, como la consolidación, y la evocación de la memoria declarativa (4, 11). Además la amígdala, tendría un rol fundamental en ciertos tipos de memoria implícita (no declarativa), interviniendo en el procesamiento inconsciente de los indicios del miedo (4, 8, 14). Por otro lado se demostró que si bien el núcleo amigdalino almacena componentes de la memoria relacionados con la emoción, su lesión selectiva no afecta la memoria explícita. Por su lado las lesiones del hipocampo, parahipocampo y/o cortezas de asociación, producen una alteración clara de la memoria declarativa (4, 14). El sistema serotonérgico como una característica de rasgo Las anormalidades del sistema serotonérgico pueden ser una característica de rasgo más que de estado, o sea un rasgo estable en reflejar la vulnerabilidad para sufrir un nuevo FIGURA 6 c a AMÍGDALA El sistema serotonérgico como una característica de rasgo Las anormalidades del sistema serotonérgico pueden ser una característica de rasgo más que de estado, o sea un rasgo estable en reflejar la vulnerabilidad para sufrir un nuevo trastorno, de ansiedad y /o de depresión. Se cree que la inervación serotonérgica de la amígdala y del hipocampo por el Rafe Rostral media los efectos ansiogénicos, vía receptor 5HT 2 . En contraste, la inervación del hipocampo proveniente de este núcleo, vía receptor 5HT 1A , ha sido hipotetizada en facilitar la desconexión de la asociación entre el evento traumático actual y el original, o para suprimir la formación de nuevas asociaciones que puedan hacer recordar lo traumático, provocándose así un efecto ansiolítico. Estos hechos están relacionados con los estudios que avalan una disminución del BDNF y probablemente de la neurogénesis por el receptor 5HT 2 , y un aumento de la neurogénesis por la activación del receptor 5HT 1A . Modificado de: Alvano SA. Perspectiva Neurocientífica. En Mediciencia S.A ed. Avatares de la Clínica. Buenos Aires: Masson Doyma;2004 14 // EDITORIAL SCIENS