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Psicofarmacología 39

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Psicofarmacología 6:39, agosto 2006 La clozapina tiene también la afinidad teórica más alta por el receptor a4b2 (0.2mM) y la olanzapina está también en segundo lugar (1mM). Por lo tanto, al menos un antipsicótico atípico tiene mayores afinidades teóricas para ambos receptores cuando se compara con el antipsicótico típico clorpromazina y el antiepiléptico carbamazepina. Sin embargo, esto no es concluyente para el a7, ya que todas las afinidades son del mismo orden de magnitud, y solo clozapina esta arriba del resto. Por el contrario, las afinidades para el a4b2 de la clorpromazina (10mM) y la carbamazepina (100mM) son respectivamente uno o dos órdenes de magnitud más bajas que las de los antipsicóticos atípicos. Estructuralmente hay una diferencia interesante respecto del nivel, dentro del canal iónico, en el cual estas drogas interactúan con ambos receptores. En a7, los cuatro compuestos están anclados en la parte inferior del poro, mientras que en a4b2 el anclaje ocurre en un nivel cercano a la región extracelular (Figura 2). Ambos canales tienen forma de embudo, con la sección más ancha en el lado extracelular. Los canales se afinan cerca del lado intracelular, ampliándose de nuevo en la región que está más en contacto con la región intracelular. La ubicación preferencial de la carbamazepina en el receptor a4b2 no bloquea el canal. Esto fue también observado en un estudio previo (8), donde analizamos los patrones de anclado de esta droga en el receptor a4b2. En ese trabajo distinguimos entre confórmeros bloqueantes y no bloqueantes. Los confórmeros de la carbamazepina no bloqueantes tenían contactos más cercanos con las paredes del canal y las afinidades más altas, pero no obstruían el canal. Los confórmeros bloqueantes tenían afinidades más bajas y patrones de anclaje similares a las observadas en este estudio para el receptor a7. En el presente trabajo observamos que el gran tamaño de los antipsicóticos les permite bloquear el canal, aún cuando están anclados en la parte más ancha del mismo. Como se pudo ver, comparando las afinidades teóricas para ambos tipos de receptores, aquellas estimadas para el a4b2 son más altas, especialmente para los antipsicóticos atípicos. La Tabla 1 muestra que esta diferencia está basada en la FIGURA 2 Patrones de anclaje de las cuatro drogas estudiadas en los receptores a7 y a4b2. En gris se representan las superficies de Connolly de los canales iónicos y en azul las drogas en sus sitios de anclaje. Fila superior a7. Fila inferior a4b2. Nótese los diferentes niveles en los cuales las cuatro drogas se unen y bloquean los dos tipos de canales iónicos. Carbamazepina a7 a4b2 Clorpromazina Clozapina Olanzapina presencia de interacciones aromáticas entre los diferentes compuestos y el a4b2, las que están ausentes en a7. Además estas interacciones aromáticas, conjuntamente con las interacciones lipofílicas, son la base de la diferencia de afinidad observada en el receptor a4b2 entre clozapina y el resto de los compuestos. Como cabe esperar de lo anterior, el principal tipo de residuos involucrados desde el a4b2 son fenilalaninas, y residuos hidrofóbicos tales como leucina y alanina (Tabla 2). Las fenilalaninas involucradas pertenecen a un anillo de residuos en la posición 16 de M2. Sin embargo, este anillo está también presente en el receptor a7. Entonces, surge la pregunta: ¿por qué éstas drogas no son atrapadas en a7 tal como los son en a4b2? La respuesta proviene de los datos de las Tablas 3 y 4. Estas Tablas presentan datos de distancia entre las cinco fenilalaninas del anillo, presentes en ambos receptores en la posición 16 de M2. La Tabla 3 muestra que en a7 la distancia mínima entre dos fenilalaninas vecinas, medidas al nivel de los carbonos g, es de 13.21 Å. Por el contrario, cuatro de las cinco distancias medidas en a4b2 están por debajo de 11.47 Å (Tabla 4), con un mínimo de 10.53 Å. El máximo valor para a4b2 es 13.46 Å entre las subunidades 5 (b2) y 1 (a4), seguido de 11.47 Å entre la misma subunidad 5 (b2) y 4 (b2). Como se observa de la Tabla 2, la subunidad 5 b2 es la única que no participa en la interacción entre el receptor a4b2 y alguna droga. Por lo tanto, parece razonable deducir que para establecer una interacción entre cualquiera de las drogas aromáticas y cualquiera de los dos receptores analizados en el nivel de este anillo aromático, la distancia máxima entre residuos debe ser alrededor de 11 Å, y al menos entre tres residuos. La siguiente pregunta necesariamente debe ser: ¿por qué es a7 más ancho en este nivel del canal? Observando la Tabla 2, se puede ver que en las posiciones 20 a 22 de M2, los volúmenes de las cadenas laterales de estos residuos son más pequeños en a7. Ya que M2 no es parte del interior de la proteína, cualquier mutación que tenga el efecto de incrementar el tamaño de la cadena lateral no necesita ser compensado, porque la hélice de la M2 puede moverse fácilmente hacia el espacio del canal para acomodar este cambio. Esta explicación es independiente del tipo de estructura (a-hélice u hoja en b) que tenga la proteína alrededor de los segmentos M2. En a7 las principales interacciones son entre los residuos polares serina y treonina (los que tienen la función conocida de deshidratación de cationes), con los que la clozapina y la carbamazepina pueden formar puentes de hidrógeno mediante sus grupos hidroxilo. Estos residuos están también presentes en a4b2, pero como se vio anteriormente, las moléculas quedan atrapadas en el anillo de amino ácidos aromáticos de la posición 16 de M2 antes que puedan alcanzar este lugar. Las serinas y treoninas se encuentran más cercanas a las zonas más polares de las drogas ancladas, tales como los átomos de nitrógeno. Discusión Diferencias de afinidad entre los antipsicóticos para ambos tipos de receptores Hemos encontrado que existen diferencias en las afinidades teóricas entre las cuatro drogas estudiadas para los dos tipos de receptores a7 y a4b2. El antipsicótico atípico clozapina posee las más altas afinidades por la región del canal iónico de ambos receptores, a7 y a4b2. La olanzapina tiene también una alta afinidad por el receptor a4b2. Sin embargo, todas las afinidades por el receptor a7 son del mismo orden de magnitud, y por lo tanto no puede ser establecida una EDITORIAL SCIENS // 19

Dra. Georgina E. Barrantes, Dr. Marcelo O. Ortells conclusión definitiva acerca de sus potencias relativas. Ambos tipos de antipsicóticos, típico (clorpromazina) y atípicos (clozapina y olanzapina) tienen mucho más altas afinidades por el receptor a4b2 que por el a7. Este comportamiento distintivo está basado estructuralmente en una diferencia en la secuencia de aminoácidos de la región extracelular de los M2, donde a7 tiene cadenas laterales más pequeñas. Esto da como resultado un canal iónico más amplio, impidiendo de esta manera el fuerte anclaje basado en interacciones aromáticas de los antipsicóticos, como se observa en a4b2. Más aún, las afinidades predichas indican que los antipsicóticos atípicos son mejores bloqueadores del canal del a4b2 que el bien conocido bloqueador nicotínico de canal abierto clorpromazina. En cuanto al antiepiléptico y estabilizador del ánimo carbamazepina, la baja afinidad encontrada para ambos tipos de receptores, sugiere que esta droga no podría interferir por desplazamiento con las interacciones normales de cualquiera de los antipsicóticos estudiados con a4b2, y quizás con clozapina en a7. nAChRs y el tratamiento de síntomas positivos y negativos en pacientes esquizofrénicos El problema principal son las posibles formas en que estas drogas podrían estar afectando a los pacientes con esquizofrenia a través del bloqueo de los canales nicotínicos. Recordemos que el bloqueo de los canales nicotínicos por TABLA 2 Residuos amino ácidos involucrados en la unión con las drogas. Columnas M2: Código de una letra y numeración de los amino ácidos pertenecientes a los segmentos transmembranales M2 de las subunidades a7, a4 y b2, donde las drogas fueron ancladas; # representa la posición de M2 desde 1 (lado citoplasmático) a 22 (lado extracelular). Columnas de clozapina, olanzapina, carbamazepina y clorpromazina: para cada receptor (a7 y a4b2), se indican los monómeros individuales de los correspondientes pentámeros que contribuyen a la unión con las drogas. Estos están numerados de 1 a 5 en el sentido de las agujas del reloj y vistas desde el lado extracelular. En el receptor a7 hay 5 subunidades a7 (nombradas individualmente de 1 a 5). En el receptor a4b2 hay 2 a4 (nombradas individualmente 1 y 3) y 3 subunidades b4 (nombradas individualmente 2, 4 y 5). Nótese que ninguna subunidad b2 "5" está involucrada en la unión con las drogas. M2 Clozapina Olanzapina Carbamazepina Clorpromazina # 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 a7 E258 A257 V256 L255 L254 M253 F252 V251 T250 L249 S248 L247 L246 V245 T244 I243 G242 L241 S240 I239 K238 E237 a4 E294 T293 I292 L291 L290 L289 F288 V287 T286 L285 S284 L283 L282 V281 S280 I279 C278 L277 T276 I275 K274 E273 b2 K285 S284 I283 L282 L281 L280 F279 V278 T277 L276 A275 L274 L273 V272 S271 I270 C269 L268 T267 M266 K265 E264 a7 2,3 2 1,3,4,5 a4 1,3 3 b2 2 4 a7 4 4 3,4 1 a4 3 3 b2 2,4 4 a7 3,4 3,4 3 4 a4 3 3 3 b2 2 2 2 a7 2,3,4 1 2,3,4 a4 1,3 3 3 b2 2 2 4 TABLA 3 Pares de distancias entre amino ácidos de la posición 16 de M2 en el receptor a7, medidas al nivel de los carbonos g de las cadenas laterales. La numeración de las subunidades individuales sigue la descripta en la Tabla 2 TABLA 4 Numeración de subunidades a7 1 a7 2 a7 3 a7 4 a7 5 a4 1 b2 2 a4 3 b2 4 b2 5 a7 2 a7 3 a7 4 a7 5 a7 1 Numeración de subunidades b2 2 a4 3 b2 4 b2 5 a4 1 distancia g C-g C (Å) 13.25 13.21 13.57 13.57 14.36 Pares de distancias entre amino ácidos de la posición 16 de M2 en el receptor a4b2, medidas al nivel de los carbonos g de las cadenas laterales. La numeración de las subunidades individuales sigue la descripta en la Tabla 2 distancia g C-g C (Å) 11.45 10.53 10.94 11.47 13.46 estas drogas no es una inferencia teórica de este trabajo, sino que está demostrado experimentalmente (11, 12, 13). Se supone que tanto los antipsicóticos típicos como atípicos producen su acción mediante el bloqueo de los receptores dopaminérgicos, al menos para el tratamiento de los síntomas positivos. Como la activación de nAChRs presinápticos aumentan la liberación de dopamina (32, 33), el bloqueo de canal por antagonistas no competitivos como clorpromazina o clozapina puede tener un efecto sinergístico. Como la nicotina (un agonista) aumenta el rendimiento cognitivo, se puede suponer que para lograrlo, la actividad de los nAChRs se incrementa. Por lo tanto, es naturalmente extraño pensar que el bloqueo de canal pueda ser beneficioso para el mejoramiento de los aspectos cognitivos. Sin embargo, se ha demostrado que en el hipocampo la aplicación de agonistas nicotínicos puede tanto potenciar como inhibir las señales neuronales (34), y esto depende probablemente de la localización y tipos de los nAChRs sobre los que actúan. Por lo tanto, en principio sería posible aumentar la actividad neuronal por el bloqueo de vías neuronales inhibitorias mediadas por receptores nicotínicos. Shirazi-Southall et al. mostraron 20 // EDITORIAL SCIENS

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Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 7
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Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 9
Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 10
Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 11
Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 12
Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 13
Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 14
Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 15
Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 16
Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 17
Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 19
Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 20
Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 21
Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 22
Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 23
Tratado de Actualización en Psiquiartía - Fascículo 24
Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 25
46 - V R Rohwain - Julio 2019
45 - E Zaidel - Mayo 2019
45 - E Yarri - Mayo 2019
44 - E Zaidel - Marzo 2019
44 - P Forcada - Marzo 2019
43 - E Zaidel - Septiembre 2018
43 - A Sigal - Septiembre 2018
Neuro & cardio 1 - P Forcada - Julio 2018
Neuro & cardio - A Vicario - Julio 2018
42 - JP Costabel - Junio 2018
42 - E Zaidel y col. - Junio 2018
41 - EJ Zaidel - Abril 2018
41 - E Sagray y col. - Abril 2018
40 - LM Pupi - Noviembre 2017
40 - E Zaidel - Noviembre 2017
39 - AM Cafferata y col. - Octubre de 2017
39 - GD Elikir - Octubre de 2017
38 - E Zaidel - Junio 2017
38 - I Recabarren - Junio 2017
38 - L Allegro - Julio 2017
37 - P Forcada - Marzo 2017
37 - EM Ylarri - Marzo 2017
36 - Ezequiel Zaidel - Noviembre de 2016
36 - D Aimone, E Esteban - Noviembre de 2016
35 - Pedro Forcada - Septiembre de 2016
35 - EM Ylarri - Septiembre de 2016
34 - EJ Zaidel - Junio de 2016
34 - PS Lipszyc - Junio de 2016
33 - PS Lipszyc - Abril de 2016
33 - EM Ylarri - Abril de 2016
D Sotelo, HE Gnocchi, AP Sáenz - Octubre 2019
37 - Derito - Julio 2019
36 - MNC Derito - Junio 2019
Psiquiatria 35 - 2
Psiquiatría 35 - 1
Psiquiatría 34 - 2
Psiquiatría 34 1
Psiquiatría 33 - 1
Psiquiatría 33 - 2
Psiquiatría 33 - 3
32 - GJ Hönig - Diciembre 2015
32 - I Díaz Azar y col - Diciembre 2015
32 - MNC Derito Diciembre 2015
32 - F Allegro - Diciembre 2015
31 - MNC Derito - Septiembre 2015
31 - F Rebok - Septiembre 2015
31 - F Allegro - Septiembre 2015
30 - RE Cortese - Junio 2015
30 - MNC Derito - Junio 2015
29 - RE Cortese - Abril 2015
29 - F Rebok - Abril 2015
29 - MNC Derito - Abril 2015
29 - F Allegro - Abril 2015
28 - MF Mutti - Noviembre 2014
28 - C Rosenfeld - Noviembre 2014
28 - EB Mansilla - Noviembre 2014
27 - JC Fantin - Septiembre 2014
27 - JP Marino - Septiembre 2014
27 - F Allegro - Septiembre 2019
25 - AB Kabanchik - Mayo 2014
25 - Alicia Guerra - Mayo 2014
25 - G Zarebski - Mayo 2014
25 - H Andrés - Mayo 2014
Resistencia antimicrobiana - Julio 2019
Ansiedad en niños y adolescentes - Junio 2019
Teoría de la mente. Neurobiología - D Coehn
Neurociencias y Cardiología - P Forcada
Microbita, estrés y depresión en la vejez - A Kabanchik
Mecanismos moleculares que unen dolor y trastornos psiquiátricos - A Serra
Encrucijada psicofarmacológica con los antipsicóticos - D Fadel

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