Psicofarmacología 39

Psicofarmacología 6:39, agosto 2006 (22) que la olanzapina y la clozapina, pero no los antipsicóticos típicos, incrementan la liberación de ACh en el hipocampo. Estos autores, sin embargo, no pudieron encontrar un mecanismo de acción definido de estas drogas basado en varios receptores monoaminérgicos. En el presente trabajo hemos demostrado que las afinidades de ambos tipos de antipsicóticos por el receptor a7 son del mismo orden de magnitud, pero las afinidades de los antipsicóticos atípicos por el a4b2 son mucho mayores que la de los típicos, y mayores que aquellas para el a7. Es posible entonces que los antipsicóticos atípicos incrementen la liberación de ACh bloqueando diferencialmente un proceso inhibitorio mediado por a4b2 y no por a7. Congruentemente con esto se ha informado que en los terminales de los nervios motores, bloqueadores de canal abierto como el hexametonio aumentan la liberación de ACh a través del bloqueo de un mecanismo de retroalimentación negativa mediado por nAChRs insensibles a la a- bungarotoxina (35), tal como lo son los receptores a4b2. Fibras colinérgicas aferentes que se proyectan hacia el hipocampo y hacen contacto con células piramidales glutamatérgicas involucradas en el proceso de potenciación a largo plazo (un proceso asociado al aprendizaje y formación de la memoria), tienen receptores a4b2 presinápticos (Figura 3). Esas neuronas glutamatérgicas poseen receptores a7 que facilitan la liberación de glutamato. Aunque algunos autores han supuesto que los a4b2 presinápticos aumentan por su activación la liberación de ACh y por ende la activación de los a7 (34), su presencia en fibras colinérgicas representaría un mecanismo de retroalimentación positiva inestable. La otra FIGURA 3 Esquema del mecanismo de acción propuesto de los antipsicóticos atípicos y la nicotina sobre los receptores a7 y a4b2. Los receptores nicotínicos en el SNC tienen un papel modulador que se caracteriza por su ubicación presináptica. Por ejemplo, en el hipotálamo y en el cerebro medio, los receptores nicotínicos a7 (representados por triángulos) se ubican presinápticamente en neuronas glutamatérgicas tal como se muestra en la figura. La activación de estos receptores mediante acetilcolina (ACh) por neuronas colinérgicas permite la entrada a la terminal sináptica de iones Ca 2+ principalmente, lo que despolariza parcialmente esa región de la neurona. De esta manera, facilita (representado por el signo +) su activación (liberación de glutamato) ante la llegada de un impulso a la región dendrítica o el cuerpo. Incluso, la gran cantidad de Ca 2+ ingresado puede activarla directamente sin la mediación de un impulso normal proveniente de la región dentrítica. La liberación de glutamato activa por su parte procesos relacionados con, entre otros, la memoria y adicción a la nicotina. La liberación de ACh por parte de la fibra colinérgica está regulada por receptores a4b2 (representados por cuadrados). Nuestra hipótesis es que la activación de los mismos tiene un papel inhibidor de la liberación de ACh (representado por el signo -) por parte de la neurona colinérgica. Tanto los antipsicóticos atípicos como la nicotina bloquean estos receptores a4b2, interrumpiendo el mecanismo de retroalimentación negativa de la liberación de ACh mediado por ellos. Esto provoca que aumente la liberación de ACh, y por ende la de glutamato. Ni los antipsicóticos atípicos ni la nicotina bloquean los receptores a7 a las concentraciones en que sí lo hacen con el a4b2. Sin embargo, la nicotina, a diferencia de los antipsicóticos, desencadena el fenómeno de up regulation, que es el aumento de la cantidad de receptores a4b2. Esto provoca que el mecanismo de retroalimentación negativa se haga más fuerte, y se necesite mayor concentración de nicotina par bloquear los a4b2. alternativa es que los receptores a4b2 presinápticos tengan un papel de control negativo como en las terminales nerviosas motoras. Como consecuencia, los antipsicóticos atípicos, mediante el bloqueo diferencial de los a4b2 (y no de los a7) (Tabla 1), podrían estar aumentando la liberación de ACh y consecuentemente la activación de los receptores a7, que a su vez facilitan la activación de neuronas glutamatérgicas. Esto podría explicar al menos alguno de los efectos beneficiosos de los antipsicóticos en la cognición. Mecanismo de retroalimentación negativa de a4b2, y sus implicancias en el mecanismo de adicción a la nicotina Hasta ahora hemos propuesto una hipótesis plausible que da cuenta de nuestros resultados, en el marco de varias fuentes de información experimental. Pero si el papel de los receptores a4b2 como mediadores de un mecanismo de retroalimentación negativa en fibras colinérgicas puede ser confirmado y es de amplia distribución, entonces tiene consecuencias más profundas en relación con los mecanismos de adicción a la nicotina. Los receptores a4b2 tienen las más alta afinidad por la nicotina, son su principal blanco en el SNC, y han sido declarados los responsables de la adicción al fumar. Este tipo de receptores se desensibilizan con muy bajas concentraciones de nicotina (36), mucho más bajas que las necesarias para desensibilizar el a7. La desensibilización es un proceso molecular fundamental que inactiva los nAChRs e inicia el proceso de la regulación al alza ("up regulation") (37) característica de los nAChRs (38). La idea clásica es que la regulación al alza resulta del incremento en el número de receptores, pero recientemente se propuso que lo que se altera es el estado funcional de los nAChRs (39) a uno de más alta afinidad. La regulación al alza es característica de los receptores a4b2 y se le ha adjudicado un papel central en la adicción a la nicotina (38). Por lo tanto, y suponiendo para los nAChR a4b2 un papel regulador de retroalimentación negativa de la liberación de ACh, proponemos un mecanismo por el cual este tipo de receptores podría estar involucrado en la adicción a la nicotina. Este mecanismo tiene dos etapas (al menos en el contexto de los nAChRs). Primero, por la inhalación del humo del cigarrillo los receptores a4b2 son desensibilizados rápidamente interrumpiendo el sistema de retroalimentación negativa, consecuentemente incrementando la liberación de ACh lo que provoca un estímulo de recompensa inmediato (Figura 3). En la segunda etapa sin embargo, la desensibilización promueve la regulación al alza de los a4b2 inhibitorios, por lo que con el tiempo, la cantidad de nicotina necesaria para aumentar o aún mantener los niveles de ACh por medio de la desensibilizacion de los a4b2 debe ser aumentada, promoviendo de esta manera la adicción. Se ha mostrado que la clozapina puede modular el hábito de fumar (20, 21). En el contexto de nuestra hipótesis, esto se explica por la inhibición directa por bloqueo de canal de los a4b2 por la clozapina (no así de los a7, por la diferencia de afinidad), reduciendo de esta manera la cantidad de nicotina necesaria para incrementar los niveles de ACh. De manera importante, esto es logrado sin promover la regulación al alza, y por lo tanto reduciendo la adicción. Sería importante corroborar la validez de esta hipótesis de retroalimentación negativa basada en los a4b2, ya que esto implicaría que bloqueadores del a4b2 altamente específicos podrían ser beneficiosos para el abandono del hábito de fumar. EDITORIAL SCIENS // 21

Dra. Georgina E. Barrantes, Dr. Marcelo O. Ortells Agradecimientos Este trabajo fue financiado en parte por subsidios de Fundación Antorchas, CONICET PIP No 721/98 y ANPCyT BID 1201/OC-AR PICT98 05-04048 a MOO y CONICET PEI No 313/99 a GEB. Referencias Bibliográficas 1. Ortells MO, Lunt GG. Evolutionary history of the Ligand Gated Ion Channel superfamily. Trends Neurosci 1995;18(3):121-7. 2. Unwin N. Refined structure of the nicotinic acetylcholine receptor at 4 Å resolution. J Mol Biol 2005;346(4):967-89. 3. Brejc K, van Dijk WJ, Klaassen RV, Schuurmans M, van Der Oost J, Smit AB, et al. Crystal structure of an ACh-binding protein reveals the ligand-binding domainof nicotinic receptors. Nature 2001;411(6835):269-76. 4. Celie PHN, Klaassen RV, van Rossum-Fikkert SE, van Elk R, van Nierop P, Smit AB, et al. Crystal structure of acetylcholine-binding protein from Bulinus truncatus reveals the conserved structural scaffold and sites of variation in nicotinic acetylcholine receptors. J Biol Chem 2005;280(28):26457- 66. 5. Montal M, Opella SJ. The structure of the M2 channel-lining segment from the nicotinic acetylcholine receptor. Biochim Biophys Acta 2002;1565(2):287- 93. 6. Ortells MO, Barrantes GE, Wood C, Lunt GG, Barrantes FJ. Molecular modelling of the nicotinic acetylcholine receptor transmembrane region in the open state. Protein Eng 1997;10(5):511-7. 7. Ortells MO, Barrantes GE. Understanding channel blocking in the nicotinic acetylcholine receptor. Receptors and Channels 2001;7(4):273-88. 8. Ortells MO, Barrantes GE. Molecular modelling of the interactions of carbamazepine and a nicotinic receptor involved in the autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Br J Pharmacol 2002;136(6):883-95. 9. Couturier S, Bertrand D, Matter J-M, Hernandez M-C, Bertrand S, Millar N, et al. A neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit a7; is developmentally regulated and forms a homo-oligomeric channel blocked by -BTX. Neuron 1990;5(6):847-56. 10. Wada E, Wada K, Boulter J, Deneris E, Heinemann S, Patrick, J. et al. Distribution of a-2, a-3, a-4, and a-2 neuronal nicotinic receptor subunit messenger-RNAs in the central nervous-system - a hybridization histochemical-study in the rat. J Comp Neurol 1989;284(2):314-35. 11. Park TJ, Bae SI, Choi SY, Kang BJ, Kim KT. Inhibition of nicotinic acetylcholine receptors and calcium channels by clozapine in bovine chromaffin cells. Biochem Pharmacol 2001;61(8):1011-9. 12. Nguyen Q-T, Miledi R. Inhibition of skeletal muscle nicotinic receptors by the atypical antipsychotic clozapine. Neuropharmacology 2002;42(5):662-9. 13. Nguyen Q-T, Yang J, Miledi R. Effects of atypical antipsychotics on vertebrate neuromuscular transmission. Neuropharmacology 2002;42(5):670-6. 14. Lohr JB, Flynn K. Smoking and schizophrenia. Schizophrenia Res 1992;8(2):93-102. 15. Goff DS, Henderson DC, Amico E. Cigarette smoking in schizophrenia: relationship to psychopathology and medication side effects. Am J Psychiatry 1992;149(9):1189-94 . 16. Freedman R, Coon H, Myles-Worsley M, Orr- Urtreger A, Olincy A, Davis A, et al. Linkage of a neurophysiological deficit in schizophrenia to a chromosome 15 locus. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94(2):587-92 . 17. Freedman R, Hall M, Adler LE, Leonard S. Evidence in postmortem brain tissue for decreased numbers of hippocampal nicotinic receptors in schizophrenia. Biol Psychiatry 1995;38(1):22-33. 18. Adler LE, Hoffer LD, Wiser A, Freedman, R. Normalization of auditory physiology by cigarette smoking in schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1993;150(12):1856-61. 19. Nagamoto HT, Adler LE, Hea RA, Griffith JM, McRae KA, Freedman R. Gating of auditory P50 in schizophrenic: unique effects of clozapine. Biol Psychiatry 1996;40(3):181-8. 20. George TP, Sernyak MJ, Ziedonis DM, Woods SW. Effects of clozapine on smoking in chronic schizophrenic outpatients. J Clin Psychiatry 1995;56(8):344-6. 21. McEvoy JP, Freudenreich O, Wilson WH. Smoking and therapeutic response to clozapine in patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 1999;46(1):125-9. 22. Shirazi-Southall S, Rodriguez DE, Nomikos GG. Effects of typical and atypical antipsychotics and receptor selective compounds on acetylcholine efflux in the hippocampus. Neuropsychopharamacology 2002;26(5):583-94. 23. Cordero-Erausquin M, Marubio LM, Klink R, Changeux J-P. Nicotinic receptor function: new perspectives from knockout mice. Trends Pharmacol Sci 2000;21(6):211-7 . 24. Hahn B, Sharples CGV, Wonnacott S, Shoaib M, Stolerman IP. Attentional effects of nicotinic agonists in rats. Neuropharmacology 2003;44(8):1054- 67. 25. Levin ED, Simon BB. Nicotinic acetylcholine involvement in cognitive functions in animals. Psychopharmacology 1998;138(3-4):217-30. 26. Newhouse PA, Sunderland T, Tariot PN, Blumhardt CL, Weingartner H, Mellow A, et al. Intravenous nicotine in Alzheimer's disease: A pilot study. Psychopharmacology 1998;95(2):171-5. 27. Westernik BHC. Can antipsychotic drugs be classified by their effects on a particular group of dopamine neurons in the brain? Eur J Pharmacol 2002;455(1):1-18. 28. Luty BA, Wasserman ZR, Stouten PFW, Hodge CN, Zacharias M, Mc Cammon JA. A molecular mechanics grid method for evaluation of ligandreceptor interactions. J Comp Chem 1995;16:454- 64. 29. Stouten PFW, Frommel C, Nakamura H, Sander C. An effective solvation term based on atomic occupancies for use in protein simulations. Mol Simulation 1993;10:97-120. 30. Aqvist J, Hansson T. On the validity of electrostatical linear response in polar solvents. J Physi Chem 1996; 100:9512-21. 31. Böhm HJ. Prediction of binding constants of protein ligands: A fast method for the prioritization of hits obtained from de novo design or 3D database search programs. J Comp-Aided Mol Design 1998;12(4):309-23 . 32. Farde L, Hall H, Herrín E, Sedvall G. Quantitative analysis of D2 dopamine receptor binding in the living human brain by PET. Science 1986;231(4735):258-61. 33. Fitzgerald PB, Kapur S, Zipursky RB, Jones C, Remington G. The prediction of haloperidol binding to central dopamine D2 receptors from plasma levels: a PET imaging. Schizophrenia Res 1999;36:220-1. 34. Buccafusco JJ, Letchworth SR, Bencherif M, Lipiello PM. Long-lasting cognitive improvement with nicotinic receptor agonists: mechanisms of pharmacokinetic-pharmacodynamic discordance. Trends Pharmacol Sci 2005;26(7):352-60. 35. Tian L, Prior C, Dempster J, Marshall IG. Hexamethonium- and methyllycaconitine-induce changes in acetylcholine release from rat motor nerve terminals. Br J Pharmacol 1997;122(6):1025-34. 36. Giniatullin R, Nistri A, Yakel JL. Desensitization of nicotinic ACh receptors: shaping cholinergic signalling. Trends Neurosci 2005;28(7):371-8. 37. Fenster CP, Whitworth TL, Sheffield EB, Quick MW, Lester RAJ. Upregulation of surface alpha4beta2 nicotinic receptors is initiated by receptor desensitization after chronic exposure to nicotine. J Neurosci 1999;19(12):4804-14. 38. Buisson B, Bertrand D. Nicotine addiction: the possible role of functional upregulation. Trends Pharmacol Sci 2002;23(3):130-6 . 39. Vallejo YF, Buisson B, Bertrand D, Green WN. Chronic nicotine exposure upregulates nicotinic receptors by a novel mechanism. J Neurosci 2005;25(23):5563-72. 22 // EDITORIAL SCIENS