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Psicofarmacología 39

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Psicofarmacología 6:39, agosto 2006 Sin embargo, al realizar un análisis más específico de las indicaciones terapéuticas en el campo de la psiquiatría clínica se conoce que existen algunos trastornos que responden mejor a algún tipo de benzodiazepinas que a otros. Incluso hay trastornos en los que algunas benzodiazepinas no están indicadas por carecer de eficacia, Es así que algunos autores consideran como indicaciones específicas (1): - El "ataque de pánico" o "crisis de angustia" (síndrome compuesto por síntomas y signos diversos, que involucran a las esferas somáticas, cognitivas, y conductuales): la indicación de benzodiazepinas de alta potencia como el clonazepam y/o alprazolam han reportado buenas probabilidades de éxito terapéutico (1, 6, 17). - La catatonía: indicación de lorazepam (y probablemente el bromazepam). A continuación se describirán los cuadros mencionados, para luego investigar los criterios en los que se basa la prescripción terapéutica de determinadas benzodiazepinas y las bases farmacológicas que subyacen a éstas indicaciones. Ataque de Pánico El trastorno por pánico se caracteriza por presentarse en forma de crisis paroxísticas breves que, al menos al inicio del cuadro, no responden a ningún desencadenante particular, hecho que lo distingue de las crisis producidas en el contexto de algún tipo de fobia específica. Las crisis o "ataques" deben presentar al menos cinco de los trece síntomas propuestos por el DSM IV para poder ser diagnosticadas como tales. Los síntomas propuestos por el DSM IV son (16, 18, 21): 1. palpitaciones, taquicardia 2. sudoración 3. temblores 4. sensación de ahogo 5. sensación de atragantarse 6. opresión torácica 7. náuseas o molestias abdominales 8. inestabilidad, mareos 9. desrealización 10. miedo a volverse loco 11. miedo a morir 12. parestesias 13. escalofríos o sofocaciones. La comprensión de la fisiopatología del trastorno de pánico incluye varias aproximaciones, dependiendo del marco teórico que se aplique para su estudio. Desde el punto de vista neurobiológico y molecular, se mencionarán someramente algunos conceptos a fin de facilitar la comprensión del tema central del presente trabajo. Los estudios realizados con tomografía de emisión de positrones (PET) (19) y con tomografía de emisión de fotón único (SPET) han permitido mensurar al complejo receptor GABA A -benzodiazepínico en cerebros de humanos. A partir de éstas técnicas imagenológicas se ha observado que existe una significativa reducción global en la unión de flumazenil radiomarcado al receptor GABA A -benzodiacepínico en los cerebros de los pacientes con trastorno de pánico con relación al grupo control. Los hallazgos mencionados, es decir, la disminución en la unión de las benzodiazepinas en las áreas del SNC involucradas en la experiencia de ansiedad humana (como la corteza órbito frontal, temporal e insular), son consistentes con la idea que algunos trastornos de ansiedad pueden deberse a procesos neuroinhibitorios defectuosos (2). Recientemente se han reportado niveles reducidos de GABA a nivel cortical en pacientes que sufren trastorno de pánico (19). Los estudios imagenológicos funcionales realizados con PET y SPECT han permitido que algunos investigadores plantearan que el trastorno de pánico se encontraría vinculado con una alteración funcional del receptor benzodiazepínico. Estos estudios consisten en la administración de una dosis de flumazenil radiomarcado capaz de bloquear a más del 50 % de los receptores benzodiazepínicos cerebrales. Esto provoca una crisis en la mayor parte de los pacientes, no observándose dicho fenómeno en los sujetos que conforman el grupo control. La hipótesis más probable que podría explicar éstos hallazgos es que el "set point" del receptor benzodiazepínico, ha virado hacia la dirección de los agonistas inversos, haciendo que el flumazenil funcione como un agonista inverso débil generando de esta forma el cuadro de ansiedad. Esta hipótesis se reafirma a partir de las investigaciones que han demostrado que los pacientes con trastorno de pánico muestran una subsensibilidad al diazepam (20). Dado que el receptor se presenta "menos respondedor", serían necesarias altas dosis o altas potencias para conseguir la respuesta, tal cual puede ser apreciado en la clínica de éste tipo de pacientes. Catatonía La catatonía es un síndrome psiquiátrico que se caracteriza por presentar anomalías en la esfera psicomotríz. El espectro de las alteraciones observables en la clínica abarca episodios de excitación psicomotríz, como de severa inhibición psicomotríz, incluyendo fenómenos como la flexibilidad cérea, catalepsia, negativismo, estupor, ecolalia y ecopraxia, entre otros. A pesar de la creencia más extendida, se trata de un cuadro más vinculado con alteraciones del estado de ánimo que con desórdenes psicóticos. Sin embargo cuando la catatonía se presenta en el contexto de una esquizofrenia el tratamiento de elección es el lorazepam, junto a los antipsicóticos atípicos, especialmente la clozapina (1). Estudio del mecanismo de acción benzodiazepínico Como fue mencionado previamente, es de decisiva importancia qué subunidad alfa se encuentre formando parte del complejo receptor. Utilizando modernas estrategias de knock out génico, diversos grupos de investigadores han logrado identificar y relacionar efectos farmacológicos con la subunidad alfa estudiada. Sin embargo también se han realizado éste tipo de experimentos mutando a las subunidades beta y gama, observándose resultados interesantes. El knock out génico es una estrategia promisoria por la que se induce una mutación molecular a nivel del receptor GABA. Al reemplazar en la subunidad alfa, por ejemplo, un residuo histidina por arginina, el receptor respectivo se torna insensible a las benzodiazepinas, pero mantiene su afinidad por el GABA. Si la mutación se realiza sobre una subunidad alfa 1, los receptores que cuenten con ésta subunidad serán insensibles entonces a las benzodiacepinas, siendo posible mensurar por efecto su función. Éste concepto se mantiene si la mutación se produce sobre una subunidad alfa 2 ó 3. EDITORIAL SCIENS // 27

Dr. Nicolás Braguinsky Sin embargo, a través de la acción de las benzodiazepinas sobre los receptores no mutados, se mantienen sus acciones ansiolíticas, hipnóticas y anticonvulsivantes pero se muestra abolido el efecto sedante. Si el knock out se realiza sobre la subunidad alfa 2 se pierde la acción ansiolítica, pero la misma se conserva si se muta la subunidad alfa 3. Esta observación se encuentra a partir del hallazgo de la subunidad alfa 2 en los circuitos relacionados con la ansiedad y que involucran al sistema límbico. La industria farmacológica se muestra interesada en éstos descubrimientos apuntando a diseñar moléculas específicas que actúen sobre determinadas subunidades a fin de potenciar los efectos terapéuticos, minimizando los efectos adversos. A modo de resumen sobre qué función se relaciona con cada una de las subunidades alfa, Mohler y sus colaboradores postulan (7, 12, 13): - La subunidad alfa 1 se vincula con el efecto sedante de las benzodiazepinas, el efecto amnésico, y parcialmente con su efecto anticonvulsivante. - La subunidad alfa 2 se vincula con el efecto ansiolítico y miorrelajante. - La subunidad alfa 3 también se relaciona con el efecto miorrelajante, sólo si altas dosis se hallan implicadas La técnica del knock out génico también ha sido utilizada para el estudio de las subunidades beta y gama (12, 17). Si el knock out se realiza sobre la subunidad beta 3, se observa en los ratones hiperactividad, pobreza en la coordinación y convulsiones espontáneas. Si la mutación se realiza sobre ambos genes de la subunidad gama 2 (homocigotas), los ratones en los que se realizó la experiencia no sobrevivieron, pero si la mutación se realiza sobre una de las subunidades (heterocigotas), los ratones sobreviven pero demuestran una sensibilidad a las benzodiacepinas marcadamente inferior y evidencian síntomas de ansiedad e hipervigilancia (2). Inclusive el binding a flumazenil, decrece en el cerebro de manera similar a la exhibida por pacientes con trastorno de pánico. Conclusiones La investigación actual sobre las benzodiazepinas se encuentra muy en boga y, dadas las perspectivas favorables que se vislumbran para el desarrollo de fármacos con una altísima potencialidad de venta, cuenta con un importante apoyo financiero que la sostiene. Sin embargo la investigación apunta fundamentalmente a conocer la intimidad del complejo receptor GABA-benzodiazepínico y con qué efecto farmacológico se relaciona cada una de las subunidades que lo componen. Sobre esta base se investiga la distribución que tienen los receptores que cuentan con tal o cual subunidad, a fin de correlacionar dicha distribución con la fisiopatogenia de los trastornos de ansiedad y de la acción de los fármacos. A pesar de que los datos que a los psiquiatras clínicos les brinda su propia práctica, no existen grandes respuestas en la bibliografía sobre el porqué de las diferencias de respuestas que se observan a las benzodiazepinas en los distintos cuadros. En el presente trabajo se mencionaron los cuadros de pánico y catatonía como dos situaciones clínicas en los que puede constatarse lo antedicho. De hecho existen indicaciones publicadas en distintas, prestigiosas y confiables bibliografías que recomiendan al alprazolam y al clonazepam para el tratamiento del trastorno de pánico, y de lorazepam (y para algunos también el bromazepam), para el tratamiento de la catatonía. El fundamento que subyace a éstas indicaciones fue la principal motivación para el presente trabajo, pero no se encontraron respuestas contundentes. En un trabajo realizado por Nutt y Malizia, se postula que se necesitan fármacos de alta potencia para lograr el resultado terapéutico adecuado, por parte de un receptor que se presenta alterado. Más allá de lo interesante de su hipótesis cabe la pregunta de por qué, si se trata de una alteración estructural del receptor, terapias no farmacológicas que nada tienen que ver con una intervención molecular "in situ" han demostrado tanta o más efectividad en el tratamiento del desorden por pánico (2). Por otra parte, Nestler, Hyman y Malenka sólo mencionan de manera muy escueta que el alprazolam y el clonazepam son benzodiazepinas preferidas por los psiquiatras dado que producirían una buena respuesta con menor sedación que la que ocurriría con dosis equipotentes de otras benzodiazepinas. Durante los primeros años de la década de los 90, la década del cerebro, se barajó la hipótesis de que diferentes subtipos de receptores existirían en distintas áreas del cerebro con funciones fisiológicas diferentes, como puede leerse en el trabajo de Doble y Martín aparecido en TIPS en el año 1992 (9). Aunque no de manera directa, se encuentra insinuada la posibilidad de que la distribución particular de determinados subtipos de receptores podría subyacer a los distintos cuadros, y que algunos fármacos con particular afinidad por éstos subtipos serían entonces más eficaces que otros fármacos de la misma familia. Con relación a la catatonía, los resultados fueron aún menos abultados. Autores como Schatzberg y Nemeroff posicionan al lorazepam, y mencionan al bromazepam, para el tratamiento de ésta patología por sus "propiedades activantes", sin profundizar en los mecanismos que las vuelven activantes a ellas y no a otras de las moléculas benzodiazepínicas (1,3). La formación médica siempre ha mostrado una sólida apoyatura, por fortuna, en el hecho de que "la clínica es soberana". Por lo tanto la utilización de la farmacología en cuadros como los mencionados responde a evaluaciones empíricas realizadas a través de la experiencia de los profesionales, muchas veces corroboradas por ensayos clínicos controlados. Sin embargo, los estudios de ciencia básica que son los que vendrían a dar respuestas a las inquietudes aquí planteadas están ausentes en la literatura. Lo más curioso es que tampoco se encuentra planteado formalmente el interés sobre éste tópico. Probablemente porque se suponga que es más redituable conocer para producir, que conocer para entender los porqués de lo que ya "se sabe". 28 // EDITORIAL SCIENS

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