Psicofarmacología 41

Dr. Darío Scublinsky

Dr. Darío Scublinsky las alteraciones morfológicas, funcionales y energéticas del músculo y en los trastornos del sueño. Factores psicosociales en las enfermedades reumáticas Diversas variables psicosociales afectan a los pacientes que presentan enfermedades crónicas invalidantes. Entre esas enfermedades reumáticas, el manejo óptimo puede ser logrado solamente si el médico reconoce los factores psicosociales relevantes y la utilidad de las intervenciones en ese sentido. Los principales factores que afectan la adaptación a las enfermedades reumáticas crónicas, como la fibromialgia (FM), la artritis reumatoidea (AR) y la artrosis (OA), incluyen la depresión, la ansiedad, la historia de abuso físico o sexual, el diagnóstico psiquiátrico previo, el estrés y las alteraciones del sueño. - Depresión y ansiedad: son estados psicológicos negativos que se observan frecuentemente en pacientes con AR, FM y OA. La incidencia de trastornos psicológicos en estas tres patologías es sustancialmente mayor al de la población general. La frecuencia de depresión y ansiedad en pacientes con AR va del 14 al 42%. En el caso de la FM el rango es de 26 a 71% y en la OA el rango es de 14 al 23%. La presencia de depresión o ansiedad está asociada con una adaptación relativamente pobre entre los pacientes con enfermedades reumáticas. Los pacientes con AR que experimentan depresión reportan niveles muy altos de dolor, mayor número de articulaciones dolorosas, peor capacidad funcional y permanecen mayor cantidad de días en cama que aquellos no depresivos. Algo similar fue visto en pacientes con OA. - Historia de trastornos psiquiátricos: una historia de enfermedad psiquiátrica es un determinante importante al momento de evaluar el comportamiento entre los pacientes con fibromialgia. Un estudio transversal utilizando una entrevista psiquiátrica estructurada entre pacientes con FM y controles, evidenció que el diagnóstico de FM fue 3 veces más frecuente en pacientes con historia psiquiátrica (15). - Alteraciones del sueño: las alteraciones del sueño no sólo se presentan en la FM, bién son comunes en la artrosis (OA) y en la AR (16), en algunos casos, con características similares. Estrés ¿Cómo el estrés psicológico puede afectar la actividad de la enfermedad en pacientes con enfermedades reumáticas? y ¿cómo el estrés puede ser un factor patogénico de la enfermedad? son dos preguntas relevantes en este terreno. Es claro que el estrés psicológico originado en la corteza del cerebro se puede convertir en señales somáticas que pueden modular la respuesta inmune o la percepción del dolor. De la modulación de la respuesta inmune ya nos hemos ocupado en la revisión anterior (17) por lo que profundizaremos más adelante en la percepción del dolor. Los desórdenes reumatológicos producen numerosos estresores que pueden influir en las adaptaciones del paciente a la enfermedad. Esto incluye limitaciones en su actividad diaria en su casa y en el trabajo, trastornos financieros producidos por la pérdida de ingresos y alto costo de la enfermedad, cambios en la apariencia física y alteración de la red de relaciones sociales (18). En un estudio, la mitad de los pacientes reportó alteraciones en sus relaciones sociales habituales y la comunicación con colegas (19). Ha sido notado, en forma significativa, que la crítica de esposos/as está asociada con peor ajuste psicológico entre los pacientes con AR, mientras que un apoyo marital fuerte tiende a modular la asociación entre estrés y el aumento de la actividad de la enfermedad (20). El aumento de los estresores diarios lleva a incrementar el dolor articular, las escalas de dolor y alteran la respuesta inmune (20, 21, 22, 23). Anormalidades en el eje HPA están comprometidos en la asociación entre estrés y actividad de la enfermedad en pacientes con AR (24). Ha sido establecido que tanto el estrés como los procesos inflamatorios activan el eje HPA que incluye cortisol, prolactina y hormonas sexuales (25). El cortisol está comprometido en la regulación en menos de la actividad del sistema inmune mientras que la prolactina tiene efectos proinflamatorios (25). Los pacientes con AR tienen bajos niveles circulantes de cortisol sérico, desarrollan cambios diurnos anormales en dichos niveles y tienen elevados niveles de prolactina (26). Se han encontrado hallazgos similares en pacientes con FM (27). Cinco factores han sido catalogados como de vital importancia en el efecto del estrés psicológico en las enfermedades reumáticas (28): 1) La duración del estrés psicológico (de minutos a pocos días: leve; de semanas a años: severo). 2) La intensidad del estrés (leve y transitorio versus catastrófico). 3) El grado de indemnidad de los sistemas de respuesta al estrés somático en pacientes con enfermedades reumáticas (HPA y SNS). 4) La capacidad del sujeto de convivir con el estrés psicológico. 5) El tipo de estrés psicológico (euestrés: positivo; diestrés: estrés negativo). Los ítems mencionados se derivan de estudios realizados en animales, estudios experimentales efectuados en seres humanos sanos y estudios observacionales en pacientes con diagnóstico de AR y otras enfermedades inflamatorias. Estos estudios también permiten sacar conclusiones acerca de la frecuencia observada de recaídas de síntomas reumáticos en pacientes que están bajo estrés psicológico. Además se reconoce que el estrés de larga duración podría jugar un rol como factor de riesgo patogénico tanto en la nocicepción (28) como en la respuesta del sistema inmune (29, 30). Los eventos mayores de la vida (por ejemplo, la muerte de esposo/a, la enfermedad de larga duración de un esposo/a, la pérdida de un hijo, un padre, el divorcio de los padres, la enfermedad severa de hijos o padres) son fuertes estresores, mientras que los eventos menores son diariamente vividos con menor intensidad. La primera situación lleva a la liberación de mediadores de estrés (liberación a largo plazo de neurotransmisores y hormonas) mientras en la segunda situación, sólo se generan oleadas de las hormonas y neurotransmisores del estrés a corto plazo. De todas formas, en 3000 pacientes con AR, de 27 estudios observacionales de eventos menores, estos estaban relacionados con un incremento en la actividad de la enfermedad. En dos estudios prospectivos de eventos menores en AR, las reactivaciones de la enfermedad estaban relacionadas a un alto número de estresores menores antes de la consulta médica (31, 32). En consonancia con lo descripto, la pregunta que surge es: ¿cómo los eventos menores y mayores pueden desencadenar respuestas inmunes tan distintas? Esto lleva necesariamente al concepto de que los neurotransmisores como la noradrenalina (NA) o las hormonas de estrés como el cortisol, podrían tener diferentes efectos en la respuesta inmune a altas y bajas concentraciones durante períodos de tiempo cortos o 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:41, diciembre 2006 prolongados. Las concentraciones de dexametasona de 10 -8 M a 10 -7 M, que son biológicamente equivalentes a 3x10 -7 a 3x 10 -6 M de cortisol, suprimen la secreción de citoquinas in vitro (31, 32). El concepto de la inmunosupresión fue también confirmado por estudios en pacientes con AR bajo tratamiento corticoideo. Las altas dosis de corticoides reflejan una situación similar al aumento del cortisol liberado por largo tiempo en eventos mayores. Por el contrario, es de destacar el hallazgo en los últimos años del efecto inmunoestimulante del cortisol a bajas concentraciones (33, 34, 35). Por ejemplo una infusión de cortisol de corto tiempo estimula los niveles de IL-6 (interleuquina-6), una citoquina proinflamatoria, y del TNF (factor de necrosis tumoral) en humanos in vivo (36). Otros autores demostraron que la influencia de los corticoides en el corto plazo influyen en la redistribución leucocitaria y es probablemente el factor más importante en sostener la respuesta inmune (37). Una paradoja bastante similar es generada por la noradrenalina (NA), en que el efecto inmunosupresor vía receptores b adrenérgicos a concentraciones de 10 -6 a 10 -5 M ha sido repetidamente demostrado. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF a) constituye una de las principales citoquinas involucradas en la fisiopatología de la AR. La NE inhibe la secreción del TNF alfa de los macrófagos, vía receptores b adrenérgicos a altas concentraciones (38, 39, 40). De todas formas la NE aumenta la secreción de TNF vía receptores a 2 adrenérgicos a bajas concentraciones (41). Además la NE estimula la producción de complemento desde macrófagos vía activación de a 1 adrenoreceptores a bajas concentraciones (42). En conclusión, durante el evento estresor menor, un reducido aumento del cortisol y NE pueden ser observados (bajas concentraciones de estos mediadores), mientras que durante un estrés mayor se espera una gran liberación de cortisol y NE. Estos hallazgos dan una primera pista acerca de si los estresores menores podrían tener efectos opuestos en los parámetros inmunes al compararlos con los eventos mayores. De todas formas, la pregunta que surge es si los ejes del estrés están intactos en pacientes con AR. En la AR la respuesta del eje HHA está disminuida en relación a la inflamación creciente (43, 44, 45). El ritmo circadiano está alterado en los pacientes con AR (46). En base a esto, los pacientes con AR comparados con controles no generan una significativa respuesta de ACTH bajo estresores menores, que se traduce en una inadecuada secreción de cortisol. Está demostrado que los pacientes con AR presentan una reducida secreción de cortisol inducido por ejercicio comparado con controles (47). Esto sugiere que el estrés crónico en la AR reduce la respuesta al estrés (producción de cortisol) y podría inducir a un agravamiento de la enfermedad. Una subpoblación de pacientes con AR evidencia un empeoramiento en la regulación hipotálamo-pituitaria durante un test de dexametasona, lo que indica un trastorno en el nivel hipotálamo-pituitario. Además, la infusión de adrenalina controlada, simulando una respuesta de estrés, lleva a un rápido descenso de los niveles séricos de cortisol en AR pero no en controles (48). Con respecto a la NE y el SNS, una pérdida de b-adrenoreceptores en las células inmunes periféricas ha sido descripta en pacientes con AR. En contraste con los habituales b 2 adrenoreceptores de las células inmunes, parece existir una regulación en más de a 1 adrenoreceptores en pacientes con artritis, que resulta en un incremento de la secreción de IL- 6 (interleuquina 6). Estos receptores a 1 son regulados en más, a su vez, por otras citoquinas proinflamatorias como el TNF (factor de necrosis tumoral) y la IL-1b (49). Debido a este cambio beta-a-alfa adrenérgico (a-b shift), la NE no ejercería su típica actividad inmunosupresora en los macrófagos, neutrófilos y células NK (natural killer) a través de los receptores b 2 adrenérgicos. Por lo contrario, se generan respuestas proinflamatorias vía receptores alfa. Estos fenómenos están acompañados por una pérdida significativa de fibras nerviosas en el tejido sinovial de la AR. La pérdida de fibras nerviosas simpáticas es paralela a un leve incremento de la inervación con fibras nerviosas sensitivas proinflamatorias. En presencia de la sensibilización central de las vías del dolor inducida por inflamación, esto puede llevar a un aumento total de la percepción del dolor (50). Y particularmente en situaciones de estrés, estos factores generarían un ambiente proinflamatorio que aumentaría la percepción del dolor en la AR. Los cambios descriptos del eje HPA y del SNS pueden llevar a reacciones proinflamatorias durante eventos menores en la AR. Se ha demostrado en la AR, que las situaciones de estrés acontecidas unos pocos días antes de la visita al médico, estaban relacionados con un aumento de las células CD3+ y de los niveles de receptores solubles de IL-2. Además, los pacientes con AR demostraron un aumento en la producción de IL-6 previo a cirugía. En un estudio reciente fue evaluado si los factores de estrés psicológicos y los desórdenes de la personalidad podrían estar involucrados en el desarrollo de AR a través de un método psicométrico. A veintitrés pacientes se les realizó una entrevista clínica y tests psicométricos específicos. Los eventos estresores mayores y menores precedieron la AR en 83% de los casos. Sesenta y tres por ciento mostró correlación entre la aparición de eventos menores y recaídas de la enfermedad (aumento de los marcadores inflamatorios y el estado clínico). Un trastorno obsesivo compulsivo fue encontrado en 26% de los pacientes y un 40% presentó diversos estados de ansiedad. La alta prevalencia de eventos estresores mayores precediendo el inicio de la AR, y la presencia de trastornos de la personalidad, sostiene el rol de los sistemas de respuesta al estrés alterados como factor patogénico de importancia en la enfermedad (50). Sindromes dolorosos y antidepresivos Muchos pacientes preguntan por qué deberían tomar antidepresivos para aliviar el dolor si no tienen depresión. Esa es una pregunta razonable desde el punto de vista del paciente; y los profesionales habitualmente respondemos que la prescripción se debe al efecto analgésico más que a la acción antidepresiva de estos agentes. El problema surge cuando queremos explicar el mecanismo por el cual ocurre esto. Entre las drogas utilizadas para tratar el dolor, el efecto analgésico de los antidepresivos es quizás el menos conocido a pesar de su uso frecuente en el tratamiento del dolor. De acuerdo a estudios realizados en quince países europeos, el uso de los antidepresivos para el tratamiento del dolor es equiparable al uso de los triptanes. No obstante, su uso suele ser inferior al de los opioides, el paracetamol y los AINEs (antiinflamatorios no esteroides). En un estudio europeo observacional de larga duración centrado en dolor neuropático, 29% de los pacientes recibieron antidepresivos (51). Por un largo tiempo, los antidepresivos no fueron considerados analgésicos, dado su acción sobre circuitos neuronales que regulan la emoción (componente esencial del dolor). De EDITORIAL SCIENS // 25