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Psicofarmacología 43

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dr. Roberto A. Yunes

Dr. Roberto A. Yunes cuatro años de edad, esos niños no podían hablar ni caminar. Su poca resistencia a las infecciones y su deterioro progresivo llevaron a un porcentaje extremadamente elevado al marasmo y a la muerte y se vio que, en los dos años del estudio que Spitz condujo en ese orfanato, murieron 37 de 100 niños y se desconoce si el porcentaje de muerte haya sido, o no, superior en los años siguientes entre los sobrevivientes. O sea que la ausencia de relaciones objetales madre-hijo más una carencia afectiva total llevarán a la minusvalía o al deterioro de todos los niveles de su desarrollo, tanto mentales como físicos. Esto llevó a que, en las nurseries, se incorporaran a las madres en contacto periódico o permanente con el bebé porque, a pesar de contar con los cuidados técnicos de una enfermera (pero por corto tiempo en el día, a causa de los cambios de turno) el niño se siente privado del afecto materno, cuya falta de contacto culminará en un cuadro de hospitalismo. Anna Freud al escribir el prefacio de la obra de Spitz (16) plasma la importancia de la investigación rigurosa que realiza el autor a través del modo de observación directa y los métodos de la psicología experimental (películas y tests empleados); asimismo, Anna Freud expresa que los lectores se quejan de las obras que tratan del desarrollo del niño, escritas por psicoanalistas, porque éstos pecan, con frecuencia, de excesiva parcialidad y de falta de rigor. Esta autora aconseja a sus colegas que implementen este método de investigación. Al respecto, queremos señalar que varios autores, entre ellos Spitz, Bowbly, Anna Freud, Margaret Mahler, Winnicott, desde la perspectiva psicoanalítica, y Gessell, Piaget, Wallon, Erikson, desde otras posiciones teórico-clínicas, realizaron investigaciones clínicas en el desarrollo del niño. También podemos citar, paralelamente, los estudios experimentales realizados con animales (monos) por Harry Harlow etcétera. Spitz, en la década del 50, publicó la versión original en lengua francesa (Paris, PUF) bajo el título “La première année de la vie de l´enfant. Genèse des premières relations objectales”, aun cuando Sigmund Freud ya había escrito acerca de la importancia de las primeras relaciones objetales. De esta manera, constatamos hoy, en 2005, que, hace más de 60 años, estos autores ya estudiaban específicamente lo primordial del vínculo en la relación madre-hijo y su entorno ambiental. Investigaciones en seres humanos y en animales En varios estudios realizados por diferentes científicos, se hallaron variaciones genéticas respecto de la ansiedad en el ser humano. Se observó que poseen una variante del gen transportador de la 5-HT (el 5-HTT): lo que se hace observable en la población de raza blanca, y, así, tenemos que el 32% de esta etnia tiene dos alelos cortos (s) (14 repeticiones), y los que poseen un alelo corto (s) y uno largo (l) (16 repeticiones) representan el porcentaje más alto de la población, en un 49%. Y sólo el 19% posee dos alelos largos. Anderson, Veenstra-Vander Weele y Cook (17) dicen que se esta estudiando una cantidad importante de genes codificadores de proteínas dentro del sistema neurotransmisión de la serotonina, lo que comprende el receptor 5-HT 2A , el 5-HT 1B , el 5 HTT (transportador de serotonina) y los genes de la hidroxilasa del triptofano. Muchos estudios han encontrado un polimorfismo funcional (el 5-HTTLPR) en la región promotora del gen transportador de la serotonina (5-HTT). Este transportador ocupa un papel importante en el sistema serotonérgico y es donde los ISRS tienen su principal mecanismo de acción. Por lo tanto, se supone que este polimorfismo de inserción/supresión parece ser funcional en la región promotora del gen transportador, que lleva a aumentar su expresión y su acción transportadora cuando posee el alelo largo l/l y cuando posee un alelo corto da como resultado niveles menores de ARN mensajero, menor expresión de la proteína transportadora y menores tasas de recaptación de serotonina. Dicen Anderson, Veenstra-VanderWeele, Cook (17): “Así pues, aquellos individuos dotados de la variante corta de ambos cromosomas tienen una expresión transportadora reducida de serotonina en las líneas de células linfoblastoideas (Lesch y colaboradores, 1998), niveles reducidos de serotonina en sangre completa (Hanna y colaboradores, 1998), reducida función transportadora de la serotonina en las plaquetas (Greenberg y colaboradores, 1999; Anderson y colaboradores, 2002), y reducida expresión transportadora de la serotonina en el cerebro (Little y colaboradores, 1998; Heinz y colaboradores, 2000) y comparamos estas funciones en aquellos individuos poseedores de dos copias de la variante larga”. Tanto el trabajo de Gross & Hen (15) como el estudio de Anderson, Veenstra-VanderWeele, y Cook (17) dicen que los individuos que presentan s/l o l/l son menos neuróticos y más agradables que aquellos individuos homocigotas s/s que tienen, respecto del transportador de la 5-HT, una disminución de la actividad celular. Gross y Hen (15) señalan que, si les administráramos a estos últimos un cuestionario de personalidad, observaríamos que estos individuos presentan un mayor puntaje de síntomas neuróticos, a la vez que son menos agradables. También se ha observado, en niños, que aquéllos que poseen la combinación s/s, evidencian un aumento en el puntaje de la evaluación de ansiedad. Este polimorfismo es menor del 4% lo que mostraría un impacto general de poca importancia. Anderson, Veenstra-Vander Weele y Cook (17) indican que el estudio inicial del 5-HTTPLPR (polimorfismo funcional en la región promotora del gen [5-HTT] transportador de la serotonina) asociado con una enfermedad, comenzó con el análisis de un caso controlado junto con el análisis de pares de hermanos (1996). Luego se hizo un abordaje similar en muestras de individuos israelíes y estadounidenses; así también contamos con un estudio finlandés en una pareja de hermanos. Algunos autores expresan que es necesaria una metodología que verse sobre estudios de familias sobre las frecuencias de alelos entre distintas poblaciones, porque que podrían ayudar a aclarar el panorama. Siguiendo lo documentado por Gross y Hen (15) vemos que: “las RMF mostraron que la combinación de alelos s/s está asociada con una mayor actividad de la amígdala (cuando los sujetos observan caras aterradoras) hallazgo éste que indica que el 5-HTT influye en la conducta vinculada con la ansiedad, porque éste modula la excitabilidad de los circuitos cerebrales específicos que corresponden al miedo.” “Tales resultados parecen no favorecer la eficacia terapéutica de los ISRS que bloquean la actividad del 5-HTT. Sin embargo, se ha demostrado la asociación entre el deterioro genético de la función del 5-HTT y el incremento de la ansiedad; esta relación se halla sustentada por los estudios realizados en ratones knock-out del 5-HTT, ratones éstos que evidenciaban incrementos en toda conducta relacionada con la ansiedad. 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 7:43, Abril 2007 Lo sorprendente es que puede simularse este fenotipo (parcialmente, por lo menos) mediante el bloqueo farmacológico de la función del 5-HTT durante las dos primeras semanas de vida. Esto indica que modular la función del 5-HTT durante el desarrollo, mediante el bloqueo farmacológico, puede tener en el niño un efecto opuesto al que se presenta en el adulto.” Al respecto, queremos aclarar que, si esto es así, el bloqueo de los transportadores de serotonina (SERT) por acción de los ISRS, con el aumento de la serotonina, podría estar causando un aumento de la ansiedad como se observa en los ratones knock-out del 5-HTT, o en el experimento realizado durante las dos primeras semanas de vida. De ser esto verdad en el niño, deberíamos tener mucho cuidado con la prescripción de los ISRS en casos de depresión infantil porque, según esta hipótesis que se deduce de lo anterior, nos hace pensar que podríamos estar causando un efecto de aumento de la ansiedad y, posiblemente, de la impulsividad, lo que daría cuenta del aumento de las ideas o intentos de suicidio provocados por estas drogas. Siguiendo esta hipótesis, podríamos preguntarnos por qué la Food and Drug Administration (FDA) aprobó la fluoxetina en niños menores de 8 años de edad. ¿Será que la fluoxetina tiene un mecanismo de acción diferente del de los demás ISRS? o ¿es que los estudios clínicos realizados sobre esta droga han versado sobre poblaciones infantiles más amplias? Ya que ésta fue la primera del espectro de los ISRS que apareció en el mercado y por lo tanto se han realizado más investigaciones y, por ende, al ampliarse las muestras, los resultados son más confiables. Efectos de los traumas infantiles tempranos ¿Podemos postular que los traumas tempranos graves constituyen un mayor factor de riesgo para los trastornos del ánimo? Sabemos, en efecto que el adulto que haya sufrido eventos traumáticos graves, a comienzos de su vida, no sólo correrá el riesgo de hacer síntomas depresivos, sino también intentará suicidarse; es decir, que el individuo es más vulnerable a presentar esta sintomatología, o sea, corre 4,6 veces más el riesgo de padecer síntomas depresivos y 12,2 veces más, el riesgo de suicidarse, según Gross & Hen (15). Según Anderson y colaboradores (17) existen estudios del gen de la hidroxilasa del triptofano, que codifica la enzima limitadora en la síntesis de serotonina; ésta ha sido estudiada en relación con el suicidio y el alcoholismo en el adulto. Otros análisis de estudios de familias han demostrado las asociaciones entre el alcoholismo y las ideas suicidas. Se están explorando en estudios farmacogenéticos otras proteínas, relacionadas con el 5-HTT, que son de especial interés en neuropsiquiatría y nos puede llegar a brindar una visión más amplia de los mecanismos que intervienen en la modulación de la serotonina. Ahora bien, Gross y Hen (15) dicen que no por presentar determinado sujeto un trauma temprano grave en la niñez desarrollará un trastorno de ansiedad o de depresión en la adultez. Esto indicaría que otros factores, posiblemente genéticos y también ambientales, determinen la aparición de la patología antedicha, precipitada por el trauma infantil. Nosotros consideramos, que últimamente se habla con mucha frecuencia del fenómeno de la resiliencia por el cual niños que han padecido traumas infantiles gravísimos lograron convertirse en adultos exitosos. Este fenómeno ha sido observado en estudios longitudinales. Se dice que los traumas que sufrieron esos niños no produjeron un deterioro importante en su personalidad sino que, por el contrario, esos acontecimientos generaron una capacidad superior de adaptación y fortalecimiento. En la actualidad, se entiende la resiliencia como un proceso dinámico donde las influencias del ambiente y del individuo interactúan entre sí y que tiene como resultado la adaptación positiva en contextos adversos (18). Sería, entonces, muy importante afirmar que los factores genéticos (15, 17) juegan un papel preponderante tanto como las influencias ambientales tempranas del individuo. Con esto queremos recalcar que los factores ambientales juegan un rol primordial en los primeros años de vida. Recordemos que la Escuela Psicoanalítica ha estudiado la relación madre-hijo y cómo influyeron los factores propios del ambiente. Esto se relaciona con los hallazgos neurobiológicos de varios autores que, también, establecen que los factores genéticos se interrelacionan con los ambientales, siendo ambos de vital importancia para el desarrollo del niño. Consecuencias del maltrato y abuso infantil Sabemos, en efecto, que el abuso infantil, tanto emocional como físico o sexual, causa una impronta profunda en el desarrollo de la personalidad del niño. Y, así, observamos en la adolescencia crisis importantes que se traducen en trastornos graves de conducta, como promiscuidad sexual, agresividad, impulsividad, que pueden llegar a actos delictivos y antisociales. Esta situación lo vemos con frecuencia en la práctica diaria que llevamos a cabo en el Hospital infantojuvenil “Carolina Tobar García” de esta ciudad. En un medio familiar violento, el niño aprende a ser violento y la comunicación se “establece” a través de la agresión entre los miembros de la familia, que se convierte en disfuncional. Parecería que los estudios realizados entre personas aquejadas de maltrato temprano encontraron evidencias de modificaciones en el promotor del gen MAOA. Este gen codifica la enzima que metaboliza los neurotransmisores serotonina, dopamina y noradrenalina. Entonces, si decimos que los sujetos, con alelo de baja actividad del gen MAOA, que fueron maltratados en la infancia, corren el riesgo de caer en conductas antisociales, diremos que quienes presenten un alelo de alta actividad y que también fueron maltratados en la infancia, no correrán tales riesgos. Caspi y colaboradores, citados por Gross & Hen (15), establecen que la alta actividad del MAOA basta para proteger al cerebro de las consecuencias, a largo plazo, del maltrato infantil. Dicen esos autores que, en un segundo estudio realizado entre pacientes deprimidos que habían sufrido tanto abuso infantil como eventos vitales estresantes en su existencia, y eran portadores del polimorfismo del promotor del 5-HTT, además de poseer combinaciones de alelos s/s y l/s, tenían más predisposición a sufrir de depresión. No así aquellos sujetos que tenían la combinación de alelos l/l. ¿No sería ésta la base genética de la resiliencia? Basándonos sobre la alta comorbilidad existente entre depresión y ansiedad suponemos que su modulación se encuentra bajo factores genéticos comunes. Por ende, es factible postular que la predisposición a los trastornos de ansiedad estaría determinada por factores que influyeron en el desarrollo del niño y se encuentran bajo control genético. Así las cosas, ¿no podríamos decir lo mismo de la depresión? EDITORIAL SCIENS // 25

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