Psicofarmacología 44

Dr. Roberto A. Yunes Las

Dr. Roberto A. Yunes Las enzimas de la familia del citocromo P450 son las que se encargan de metabolizar las drogas. Por lo tanto, resulta necesario considerar las investigaciones realizadas sobre esas enzimas, desde su momento de aparición y funcionalidad en el organismo del niño. El metabolismo de las drogas, en el feto se realiza mayormente mediante el CYP3A7 y las reacciones de sulfatación. La enzima UGT 1A1 está asociada con el metabolismo de la bilirrubina, de modo que ésta se halla reducida en el recién nacido. Esta situación explicaría el motivo por el cual algunos infantes presentan la llamada “ictericia del recién nacido”. Por esta razón, hasta la década del 80, se trataban a estos infantes con fenobarbital para inducir esta enzima y por ende el proceso de glucuronización. El resto de los CYP encargados de metabolizar las drogas hacen su aparición tanto durante el desarrollo fetal como en los primeros meses de la infancia. No se sabe cuándo esos sistemas alcanzan su eficiencia máxima pero es probable que lo hagan en la época en que el niño comienza a gatear. Sin embargo, esta bien documentado que, durante la latencia, los niños requieren dosis mayores de drogas metabolizadas por los CYP. Se solía teorizar que esto se debía a que el hígado era más grande y, por lo tanto, existía mayor actividad de los CYP en el niño latente. Esto llevó a que algunos autores plantearan que el niño es mejor metabolizador que el adulto, lo cual daría a entender que las enzimas CYP del niño son más eficientes. Investigaciones recientes, que intentan clasificar este efecto in vitro, no han demostrado que los CYP hepáticos del niño fueran más eficientes que los del adulto. Como decíamos anteriormente, las reacciones metabólicas de fase I comprenden: oxidación, reducción o hidrólisis de la molécula madre, lo cual da como resultado la formación de un compuesto más polar. Las reacciones de fase I están mediatizadas por la familia de enzimas del citocromo P450. Aun cuando se creía que el metabolismo representaba el proceso de desintoxicación del cuerpo, podemos considerar que los metabolitos de la fase I pueden ser más activos que la molécula madre. Las reacciones metabólicas de fase II comprenden una conjugación con sustratos endógenos como ser: sulfato, acetato o ácido glucurónico. Las drogas pueden conjugarse directamente o después del pasaje por el metabolismo de fase I (es decir, por la hidroxilación). Se sabe muy bien que la maduración de las enzimas que se encargan de metabolizar las drogas, constituye un factor primordial responsable de los cambios farmacocinéticos vinculados con la edad del sujeto. Se describieron casos de toxicidad medicamentosa en el neonato por la deficiencia de las enzimas responsables tanto del metabolismo fase I como del metabolismo fase II. De esta manera, se pueden entender hechos ocurridos en el pasado como, por ejemplo, el síndrome del lactante gris, relacionado con el uso del cloramfenicol y, así, prevenir estos problemas en el futuro. A medida que se amplía nuestro conocimiento respecto del procesamiento de las drogas en los mamíferos, se ha vuelto más claro el hecho de que existen diferencias evolutivas entre las familias de enzimas metabolizadoras de las drogas (los citocromos P450, las glucuronisiltransferasas, etc.). Así también, ciertas enzimas individuales, metabolizadoras de drogas, poseen exclusivos perfiles evolutivos que influyen en la respuesta terapéutica a determinada droga. El conocimiento de la ontogenia del CYP sigue siendo limitada, pese a que entendamos cada vez más la variación genética de su actividad en el adulto. Por ejemplo, los datos de fenotipo del CYP2D6 dan a entender que la actividad enzimática, en el recién nacido, está notablemente reducida pero su actividad crece paulatinamente durante el primer mes de vida, hasta alcanzar cerca de un 20% del nivel adulto de actividad. En otros niños, la actividad catalítica del CYP2D6 se vuelve comparable a la del adulto recién a los 10 años de vida del niño pero, posiblemente, mucho antes: entre los 3 y los 5 años de edad. Durante la infancia, la actividad del CYP3A4 parece ser algo más alta que en el adulto, con una declinación gradual a niveles que se aproximan a los del adulto, lo cual sucede en la pubertad. Las implicaciones de tales cambios dependen del CYP específico comprometido en el metabolismo de determinada droga, y en el número de tractos alternativos así como de la inducción o inhibición causadas por otros medicamentos. Parámetros Farmacodinámicos Por contraste con los estudios de farmacocinética que investigan el metabolismo de las drogas y la disposición del organismo a éstas, los estudios farmacodinámicos se concentran en la variación que las drogas presentan en los sitios de acción donde actúan. En neuropsiquiatría infanto juvenil no contamos con un gran número de este tipo de estudios. La mayoría de los estudios realizados, inicialmente han examinado los receptores y los transportadores de los diversos sistemas de neurotransmisión que, como se sabe, se ven afectados por la administración de diversos psicofármacos. Este enfoque “farmacodinámico-genético” debería actuar como complemento de las investigaciones basadas sobre la farmacocinética y lograr que entendamos mejor las diferencias raciales, étnicas e individuales de la respuesta a las drogas. Entender los genes comprometidos en determinar la respuesta a las drogas puede, también, contribuir a que entendamos mejor la etiología y fisiopatología de los trastornos y las conductas que estamos investigando. Las investigaciones sobre los agentes que actúan sobre los sistemas de neurotransmisión dopaminérgico y serotonérgico contribuyen cada vez más a un mayor conocimiento y comprensión de las conductas complejas del ser humano como así de los trastornos psiquiátricos que éste padece. Síndrome serotonérgico central (SSC) Si bien antiguamente se creía que no era nada común, ya se han comunicado más de 125 casos. A causa del uso habitual de los ISRS en conjunto con otras medicaciones (por ejemplo, las yerbas medicinales las cuales incluyen la hierba de San Juan o hypericum perforatum, algunos opioides pro-serotonérgicos y el éxtasis), algunos autores han advertido de la posibilidad de un incremento sustancial en la incidencia del SSC. Ahora que el clínico pediátrico está más concientizado del síndrome, se han comunicado casos en niños y adolescentes, citados por varios autores. El síndrome serotonérgico central se manifiesta por: - Síntomas autónomos. - Síntomas neuromusculares. 20 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 7:44, Junio 2007 - Síntomas cognitivos. Los síntomas leves pueden comprender: 1. Temblor. 2. Incoordinación. 3. Confusión. Los síntomas moderados pueden manifestarse por: 1. Temblor. 2. Sudoración. 3. Hiperreflexia. 4. Agitación. Los síntomas graves comprenden: 1. Fiebre. 2. Mioclonías. 3. Diarrea. Por lo regular, este síndrome se asocia con dos o más drogas que incrementan la transmisión central de la serotonina y afectan el receptor serotonérgico 5-HT IA . Raras veces los síntomas comienzan luego de haberse aumentado la dosis de la medicación que el paciente se encuentra recibiendo en forma única (monoterapia). Lo más clásico es que empiecen después de haberse agregado un segundo agente proserotonérgico. Cuando los ISRS son unos de los agentes causantes, a veces resulta difícil diagnosticar tempranamente este cuadro porque los efectos colaterales de los ISRS son susceptibles de superponerse a los síntomas tempranos del SSC. Por lo tanto, es prudente un estrecho monitoreo y suspender los ISRS si sospechamos estar en presencia del SSC. Cuando son leves, los síntomas suelen resolverse dentro de las 24 horas. Los síntomas más graves exigen un cuidado médico más extremo, ya que se han comunicado casos fatales, y es bueno recurrir a agentes tales como la ciproheptadina (antagonistas no selectivos del receptor serotonérgico) para tratar el síndrome. Se han vinculado los casos más graves de SSC con aquellas drogas que bloquean las dos vías de salida de la serotonina: la ruta de la recaptación y la de la monoamina oxidasa (es decir, los ISRS o la clomipramina, o los inhibidores de la monoaminooxidasa). Aun cuando es raro que el psiquiatra infantil use inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), igual tiene que prestar atención a las drogas serotonérgicas que receta, las que son más susceptibles de producir el SSC. La fluvoxamina, la fluoxetina y la paroxetina todas tienen cinéticas no lineales y todo incremento agresivo de la dosificación puede dar como resultado un incremento en los niveles de droga en los receptores de la serotonina, superiores a los esperados. Por eso, se aconseja, en niños y adolescentes, comenzar con dosis muy pequeñas y aumentarlas en forma gradual. También pueden darse niveles aumentados de serotonina en combinaciones particulares con drogas serotonérgicas. Así, la fluvoxamina que es un potente inhibidor del CYP1A2, del CYP2C19, y del CYP3A, incrementa hasta ocho veces las concentraciones plasmáticas de los antidepresivos tricíclicos (como ser la amitriptilina, la clomipramina y la imipramina). A pesar de la severidad de este efecto adverso, en la actualidad se observa con mucha frecuencia el uso combinado de estas drogas no sólo recetadas por el clínico generalista sino, inclusive, prescriptas por los especialistas en el tema, ya sean psiquiatras infantiles o de adultos. Por eso, en nuestra práctica diaria debemos tener mucho cuidado no solo de no combinar los ISRS con los antidepresivos tricíclicos, sino también de realizar una adecuada anamnesis farmacológica en los pacientes que concurren a la consulta psiquiátrica. Con respecto a este último punto es importante, por ejemplo, tener en cuenta la necesidad de obrar con suma precaución cuando un paciente se encuentra recibiendo fluoxetina o paroxetina conjuntamente con otras drogas: - Sustratos del CYP2D6: el dextrometorfano (jarabes para la tos), el tramadol y los antidepresivos tricíclicos. - Sustratos del CYP3A: la hierba de San Juan es un inductor del CYP3A, es muy susceptible de causar SSC cuando se combina con agentes pro-serotonérgicos que no sean sustratos de este CYP. También puede ocurrir el SSC cuando se suspende la fluoxetina y se agrega otra droga serotonérgica en forma inmediata, no dando lugar a un adecuado wash-out de la norfluoxetina (metabolito activo de larga vida media de la fluoxetina). Por lo tanto, debido a que este metabolito activo esta presente varias semanas después de suspender la administración de la fluoxetina, es que se aconseja introducir otro ISRS recién pasadas 4 semanas de suspendida la misma. En los próximos años, los avances en la tecnología del estudio del genotipo serán un instrumento a nuestro alcance y de sumo valor para el trabajo clínico cotidiano. Ya comienzan a surgir programas computarizados que evalúan la interacción de las drogas, tanto las interacciones basadas sobre el CYP como las interacciones resultantes del tipo de metabolizador que sea el sujeto. Para un uso adecuado de este tipo de tecnología "inteligente", el clínico debe seguir siendo el profesional que receta con competencia para lo cual resulta necesario disponer de los conocimientos básicos relativos a la farmacocinética, la farmacodinamia y las interacciones medicamentosas. Conclusiones Si bien, los estudios de farmacocinética referentes a la infancia y adolescencia son limitados, la mayoría de ellos han demostrado que los niños y adolescentes tienen particularidades farmacocinéticas diferentes del adulto, por lo que la dosificación no se debe extrapolar. Así, por ejemplo, como algunas enzimas hepáticas se encuentran en desarrollo durante esta etapa de la vida resulta necesario tener especial cuidado con la administración de medicación en este grupo etario. Además, las interacciones medicamentosas deben ser cuidadosamente monitorizadas, sobretodo por los posibles riesgos susceptibles de que se presente un efecto adverso tan grave como el síndrome serotonérgico central. Por eso, en nuestra práctica diaria, debemos tener mucho cuidado de no administrar conjuntamente ISRS con antidepresivos tricíclicos. Finalmente, deberemos recalcar que el médico psiquiatra infanto juvenil debe seguir siendo el profesional que prescriba psicofármacos, en este grupo etario, en forma adecuada y racional. Para ello resulta sumamente necesario que éste mantenga una constante actualización de las diversas interacciones medicamentosas descriptas como así de los diversos conocimientos básicos relativos a los parámretros farmacocinéticos y farmacodinámicos de los fármacos disponibles y aprobados para su utilización en niños y adolescentes. EDITORIAL SCIENS // 21