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Psicofarmacología 45

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Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.

Dr. Héctor Jorge

Dr. Héctor Jorge Bertera TABLA 2 Conceptos de Respuesta, Respuesta parcial, Remisión y Recuperación Concepto HAM-D Ausencia de respuesta Respuesta parcial Respuesta Síntomas residuales Remisión Recuperación Reducción menor o igual al 20% Reducción del 21 al 49% Reducción igual o mayor al 50% Respuesta, con puntaje final mayor o igual a 8 Respuesta, con puntaje final menor o igual a 7 Remisión y retorno a la función considere que hubo respuesta a un antidepresivo, debe presentarse una atenuación significativa de los síntomas, como se traduce en una disminución de un 50% o más de la puntuación de la HAM-D. Si se produce una reducción mayor al 20 % con respecto a la puntuación de pretratamiento, pero no se alcanza un 50% de disminución, se puede definir la existencia de una respuesta parcial. Ante la presencia de respuesta, en general se habla de remisión cuando la puntuación final de la HAM-D es igual o menor a 7. Un número mayor, señala la existencia de síntomas residuales. Si bien remisión se suele usar como sinónimo de recuperación, usualmente hay distintas propuestas para diferenciar ambos términos. Para algunos autores recuperación implica la conservación de la remisión durante un extenso período de tiempo (desde semanas hasta 6 meses); para otros, implica la completa ausencia de síntomas, y hay quienes hasta proponen considerar su definición desde la perspectiva del paciente: optimismo, confianza en sí mismo, recuperación de la forma de ser normal y habitual. En lo personal, coincido con aquellos que creen preferible reservar este término para la condición en la cual, una vez alcanzada la remisión, se consigue una restitución global a los niveles previos de funcionamiento. La persistencia de síntomas residuales es uno de los predictores más confiables de recaída, de recurrencia, y de intervalos interepisódicos más cortos (21, 22), por lo cual actualmente se considera que debe seguir optimizándose y ajustándose el tratamiento antidepresivo hasta alcanzar la repuesta adecuada. En otras palabras, y como ya fuera mencionado: el objetivo del tratamiento con fármacos antidepresivos es la recuperación total y completa del episodio. Desde esta perspectiva, la respuesta parcial también puede ser entendida como una forma de falta de respuesta (23), aunque diversos autores suelen considerar que la verdadera ausencia de respuesta consiste en la inexistencia de cambios favorables en la sintomatología con respecto al pretratamiento. Ausencia de respuesta y seudorresistencia Podríamos definir entonces como ausencia de respuesta en depresión mayor, a aquellas situaciones clínicas en las que el paciente no presenta remisión con un abordaje farmacológico con dosis adecuada y tiempo suficiente (Figura 3). Por otra parte, como se había mencionado previamente en la práctica clínica, existen situaciones en las que la falta de respuesta puede deberse a errores en el tratamiento, y que por lo tanto, tampoco deben ser encuadradas como resistencia. Seudorresistencia o falsa resistencia Se puede incluir dentro de esta denominación a todas las situaciones clínicas en las que no se presenta una respuesta antidepresiva adecuada pero por razones identificables y ajenas a la auténtica resistencia. En estos casos, la falta de adhesión a las prescripciones y el tratamiento inadecuado se presentan en general en la primera línea de las causas de fracasos (24, 25). Como ejemplos de tratamientos inadecuados se pueden citar eventos sumamente comunes, tales como el de la subdosificación y el abordaje por tiempo insuficiente. En gran parte de los casos de falta de respuesta (entre el 30 y el 60 %) puede detectarse que la causa es un tratamiento inadecuado (26, 27, 28). 1) Falta de adherencia La falta de adherencia ha sido señalada desde hace mucho tiempo como uno de los factores más frecuentemente determinantes de ausencia de respuesta a los antidepresivos (29, 30). Hay factores sociales de mucha incidencia sobre la adhesión al tratamiento: cuando los costos de los fármacos superan la posibilidad económica de los pacientes, la adherencia al tratamiento es una utopía. Hay factores culturales, y otros derivados de la enfermedad: la subestimación de la gravedad de la enfermedad, las concepciones erróneas y los mitos sobre la medicación (pacientes que consideran que el tomar psicofármacos los estigmatiza como “enfermos mentales”, el temor a la dependencia y a la adicción, fantasías sobre las consecuencias a largo plazo de la toma de antidepresivos), las características de algunos de los cuadros depresivos (ideas de culpa, la enfermedad vivenciada como castigo merecido que condiciona no querer tomar la medicación), e incluso causas dependientes del profesional (insuficiencia o inadecuación de la información suministrada a los pacientes), suelen ser factores que promueven la falta de adhesión al tratamiento. Por otra parte, en la práctica clínica habitual, y quizás especialmente en los casos de depresiones leves y moderadas, es posible que la evaluación de la presencia o ausencia de respuesta no sea totalmente adecuada, ya que muchos pacientes se muestran conformes con una respuesta parcial, o desconocen que se debe buscar la remisión total; otros, ante esta instancia abandonan el tratamiento y no son considerados no respondedores, o incluso en ocasiones pueden no referir la persistencia de síntomas al profesional, o éste minimizar las referencias o asignar los síntomas persistentes a otros factores. Por lo tanto, es necesario pesquisar permanentemente en las entrevistas los alcances de la respuesta al antidepresivo. FIGURA 3 Factores intervinientes en la presentación de falsas resistencias Factores derivados del paciente. Errores en las dosis. Omisión de dosis. Modificación inconsulta de dosis. Cambio del intervalo interdosis. Interrupción del tratamiento. Falsas resistencias Factores derivados del profesional Subprescripción. Subdosificación. Suspensión prematura. Información insuficiente o inadecuada. Otros. Otros factores. Diferencias de biodisponibilidad entre las drogas. Intercurrencias. Interacciones. Otros. 22 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 7:45, Agosto 2007 2) Dosis inadecuada Si bien existen referencias de respuestas terapéuticas obtenidas con dosis bajas de antidepresivos en determinadas subpoblaciones de pacientes (31, 32, 33), e incluso hay referencias, por ejemplo, de que dosis de 5 mg por día de fluoxetina pueden promover respuestas beneficiosas en el 54 % de los pacientes (34), al presente no existen dudas de que, en general, las dosis antidepresivas adecuadas son vitales para alcanzar el efecto antidepresivo. No obstante, nuevamente nos encontramos ante diferencias de criterio en lo que respecta a determinar qué dosis deben considerarse suficientes y cuando se debe definir un diagnóstico de resistencia al tratamiento farmacológico. Obviamente, dada la marcada variabilidad existente en la relación dosis-niveles plasmáticos de antidepresivos (en parte por diferencias en el metabolismo de las drogas), la condición ideal sería poder efectuar el dosaje de la concentración plasmática del antidepresivo (35). Esto, como ya se mencionó, no es posible actualmente, por lo que el parámetro continúa siendo la dosis. Si bien algunos fracasos terapéuticos pueden asignarse a la dificultad particular del paciente para alcanzar concentraciones plasmáticas adecuadas (variabilidad individual que tiene su origen en diferencias farmacocinéticas). Algunos autores proponen considerar como dosis adecuadas a las dosis efectivas mínimas de cada agente; otros autores proponen tratamientos más enérgicos, y hace muchos años promueven el uso de 2/3 partes de las dosis (36). En el extremo de las propuestas se ubican quienes consideran que para descartar el factor dosis se deben implementar las dosis recomendadas como máximas para cada agente, o en su defecto las dosis máximas toleradas por el paciente. A fin de recomendar un criterio, puede plantearse que la dosis con la que debe evaluarse la respuesta ante un primer abordaje es aquella establecida como dosis efectiva mínima para cada agente, y casi nunca una dosis menor. En los casos en que no se obtenga la respuesta adecuada, puede considerarse la posibilidad de optimizar las dosis de algunos agentes (como por ejemplo con los Antidepresivos Tricíclicos, cuando las dosis usadas son menores a 150 mg por día de imipramina -o dosis equivalentes para otros agentes-, o con venlafaxina, inhibidor mixto de la recaptación de serotonina y de noradrenalina, ya que presenta un curva de dosis respuesta bimodal, justificando el incremento de dosis) (37), aunque esto tal vez no sea conveniente en el caso de otros antidepresivos para los cuales las dosis más altas no suelen promover beneficios significativos, pero sí un aumento del número y de la magnitud de los efectos adversos. Estas situaciones, en ciertas oportunidades, puedan ser causa de fracasos terapéuticos (38, 39). En la práctica cotidiana, no obstante, es importante considerar que el concepto de dosis adecuada hace referencia a la individualización de la misma. La dosis adecuada sería entonces “personalizada” en función de la interacción de varios factores (Figura 4). De esta manera, el antecedente de la necesidad de dosis altas en tratamientos previos, puede orientar al profesional en buscar alcanzar las dosis máximas toleradas por el paciente, especialmente cuando hay ausencia total de respuesta. La ausencia total de respuesta, conjugándose con otros factores, puede también orientar a utilizar dosis más altas. Siempre la tolerancia a los efectos adversos en agudo, tanto como aquellos que podrían presentarse durante el tratamiento de mantenimiento, es una limitación ostensible al uso de dosis altas. Si el paciente recibe otros fármacos, deberán considerarse las posibles interacciones (especialmente las farmacocinéticas), a la hora de considerar los niveles plasmáticos de droga obtenidos con cada dosis prescripta. En síntesis, en la concepción de dosis adecuada en la clínica, no se pueden formular planteos dogmáticos, debiendo considerarse la multiplicidad de factores que intervienen en la consecución de una respuesta clínica. 3) Tiempo adecuado Hace algunos años que se abandonó el concepto de que, como el tiempo de latencia para obtener el efecto antidepresivo era de 14 a 21 días, el tiempo suficiente de espera de una respuesta era de 4 semanas. Posteriormente se propuso que la duración adecuada del tratamiento antidepresivo era de 6 semanas (40). No obstante, el tiempo recomendado actualmente es aún más prolongado. Quitkin FM y colaboradores (41) realizaron el seguimiento de un grupo de 840 pacientes tratados con 20 mg por día de fluoxetina, evaluando la respuesta antidepresiva en las semanas 4, 6, 8, 10 y 12. Cerca de la mitad (51%) de los pacientes del grupo que completó el curso del estudio y que no habían evidenciado mejoría en la cuarta semana, había alcanzado la remisión al concluir la semana 12. Entre 31 y 41% de aquellos que no presentaban respuesta antidepresiva en la sexta semana, muestran remisión al final del estudio, pero solamente el 23% de los pacientes que no evidenciaban respuesta en la semana 8, logran alcanzar la remisión en la semana 12. Por ello los autores concluyen que el tratamiento con fluoxetina debe extenderse por al menos 8 semanas antes de considerar como ausencia de respuesta o como fracaso de tratamiento. Más allá de este lapso, consideran que debe cambiarse la estrategia de tratamiento. Continuando con el planteo de definir un posicionamiento frente al tema, es factible plantear una espera de 6 semanas cuando el paciente no evidencia signo alguno de mejoría, especialmente en aquellos casos en que no hay factores sobreagregados (por ejemplo, ambientales o comorbilidad) que puedan haber complicado la respuesta antidepresiva; en aquellos pacientes en los que se detecten cambios favorables con respecto a la evaluación inicial, presentando una mejoría parcial, aún siendo la respuesta insuficiente, quizás sea conveniente extender el período de tratamiento durante 8 semanas. El tiem- FIGURA 4 Factores intervinientes en la concepción de “dosis adecuada” en la clínica Antecedentes de respuestas previas al tratamiento Respuesta Actual (parcial o ausente) Dosis Adecuadas El agente antidepresivo utilizado Tolerancia Interacciones Intercurrencias EDITORIAL SCIENS // 23

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