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Psicofarmacología 45

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Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.

Mariano José Scolari

Mariano José Scolari Introducción La depresión es un trastorno del ánimo complejo, para el cual se han postulado diversas hipótesis que involucran diferentes niveles del procesamiento de la información. Ellas son: - La hipótesis monoaminérgica. - Las hipótesis químicas (moleculares). - La hipótesis de redes. La comprensión de las dos primeras hipótesis requiere el conocimiento del accionar de la sinapsis química de la neurotransmisión y los eventos postsinápticos de la transducción de señales, sobre todo los que atañan a la noradrenalina (NA) y la serotonina (5-HT), ambas monoaminas. Es por eso que, a continuación, se explica de manera simplificada, los aspectos generales de la neurotransmisión química que pueden ser aplicados tanto al sistema noradrenérgico como al serotonérgico. Luego de esto, se abordarán los aspectos fundamentales de cada una de las hipótesis con más detalle. Neurotransmisión química Una sinapsis química esta compuesta estructuralmente por la presinapsis, la hendidura sináptica (HS) y la postsinapsis. Este tipo de neurotransmisión comienza con la biosíntesis presináptica del neurotransmisor que luego será almacenado en vesículas debido a la existencia de un sistema de transporte vesicular, que en el caso de las monoaminas se denomina VMAT. Tanto la NA como la 5-HT se sintetizan a partir de aminoácidos, tirosina y triptófano respectivamente, a través de rutas enzimáticas diferentes: FIGURA 1 Tirosina Triptófano TH TrpH L-dopa L-AAAD 5-hidroxi-triptófano Dopamina DBH (intravesicular) L-AAAD 5-HT Biosíntesis de NA y 5-HT. TH: tirosina hidroxilasa, L-AAAD: L-aminoácido aromático descarboxilasa, DBH: dopamina--hidroxilasa, TrpH: triptófano hidroxilasa. Cabe destacar que los aminoácidos mencionados, deben ser captados por la terminación nerviosa correspondiente, antes de ingresar en la ruta biosintética, por un sistema de captación de aminoácidos aromáticos. Luego de su almacenamiento vesicular, el neurotransmisor (NT) requiere de la llegada de un potencial de acción a la terminación presináptica para ser liberado. La liberación masiva del NT requiere la despolarización del terminal que produce un aumento de la concentración de calcio intracelular, y la liberación exocitótica del NT por fusión de la membrana vesicular con la membrana plasmática. Una vez liberado, el NT difunde a través de la HS para unirse a sus receptores postsinápticos y así promover su acción. Si bien, los receptores postsinápticos de la NA y la 5-HT son variados, aquí solo se describirán aquellos que son más relevantes en depresión y que llevan a un aumento de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (5-HT 1A y 5-HT 2 para la serotonina; 1 , 1 y 2 para la noradrenalina) (1, 2, 3). El aumento de BDNF está precedido por la activación de diferentes proteínas kinasa (PKC: proteína kinasa dependiente de calcio, PKA: proteína kinasa dependiente de AMPc, MAPK: proteína kinasa activada NA por mitógeno, entre otras) cuya acción culminará con la fosforilación de diversos factores de transcripción, entre ellos el CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc), que inducirán la expresión del BDNF. Los receptores para NA y 5-HT antes mencionados, pertenecen a la superfamilia de receptores con siete dominios transmembrana acoplados a proteína G. El 5-HT 1A está acoplado a la proteína G i , la cual inhibe la adenilato ciclasa (AC) y por lo tanto la síntesis de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que media sus acciones mediante la PKA (1, 2, 3). Por el contrario, los receptores 1 y 2 están acoplados a la proteína Gs, que estimula la AC y promueve las acciones del AMPc. El receptor 1 y los subtipos de receptores 5-HT 2 , están acoplados a la proteína Gq que estimula a la fosfolipasa C, enzima que sintetiza inositoltrifosfato (promueve la liberación de calcio intracelular) y diacilglicerol (estimula la PKC) (4, 5). Una vez llevada a cabo su acción, diversos mecanismos ponen fin a la neurotransmisión química. En el caso de las monoaminas, estos suelen ser de tres tipos: 1- Inactivación enzimática 2- Recaptación del NT 3- Difusión La inactivación enzimática puede ser realizada por dos enzimas principales: - La monoamina oxidasa (MAO), de localización presináptica. - La catecol-O-metil transferasa (COMT), de localización postsináptica, que afecta principalmente a las catecolaminas (NA en este caso). La recaptación del NT se realiza por proteínas transportadoras de membrana (el NAT para la NA y el SERT para la 5-HT) (6, 7) que trasladan el NT desde la HS hacia el interior celular, ya sea para su reutilización como NT o para su degradación, llevada a cabo por la MAO, que posee localización mitocondrial. Es interesante destacar que el NT es capaz de regular su propia liberación mediante su unión con autorreceptores presinápticos (regulación homóloga) y también puede FIGURA 2 Esquema general de una sinapsis química noradrenérgica / serotonérgica l NT (NA o 5-HT). l NT metabolizado. BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro. BDNF ARN m : ARN mensajero para BDNF. COMT: catecol-O-metil transferasa. ADN: ácido desoxirribonucléico. MAO: monoamina oxidasa. NAT: transportador de NA. SERT: transportador de 5-HT. VMAT: transportador vesicular de monoaminas. 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 7:45, Agosto 2007 regular la liberación de otros NT lo que se denomina regulación heteróloga. En la figura 2 se esquematiza lo hasta aquí explicado. La hipótesis monoaminérgica Esta hipótesis propone que los trastornos del ánimo son causados por una deficiencia en los niveles de NA y 5-HT en la HS o biofase, por lo que se observa una disminución en sus acciones y efectos (8, 9). Esto es lógico, si se considera que hay un menor número de moléculas de NT disponibles para activar a los receptores, con lo cual se obtiene una respuesta postsináptica disminuida. Por lo tanto, los niveles de BDNF también están reducidos, lo cual se traduce en un deterioro de la función neuronal. La hipótesis monoaminérgica podría ser postulada como la más sencilla para entender el mecanismo de acción inmediato de los fármacos utilizados como antidepresivos, los cuales tienen como finalidad inicial incrementar los niveles disminuidos de monoaminas en la biofase (9). Sin ahondar demasiado en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, se puede mencionar una clasificación general de estos fármacos de acuerdo a su mecanismo de acción: - Inhibidores de la MAO (IMAO): que reducen el metabolismo del NT. - Antidepresivos Tricíclicos: capaces de inhibir la recaptación de monoaminas. - Nuevos antidepresivos: inhibidores selectivos y / o duales de la recaptación de monoaminas. La figura 3 esquematiza lo postulado en la hipótesis monoaminérgica y los diferentes sitios de actuación farmacológica. Las hipótesis químicas (moleculares) Estas hipótesis postulan que los trastornos depresivos del ánimo se deben a cambios a largo plazo en la producción o en la actividad de moléculas en el cerebro, y que los antidepresivos, también administrados a largo plazo, se contraponen a estos cambios moleculares. En estos postulados se observa la amplia diversidad de moléculas y mecanismos, que ocurren intracelularmente como consecuencia de la interacción del BDNF con sus receptores, que involucran eventos de neuroplasticidad (10). En parte estos mecanismos son los que determinarán la resiliencia o la vulnerabilidad del sistema nervioso ante la exposición a distintas noxas o estresores. Para poder entender estos dos conceptos, vulnerabilidad y resiliencia, se debe considerar al sistema nervioso central (SNC), el cuerpo y el entorno como una compleja tríada dinámica intercomunicada entre sí de manera bidireccional (11, 12). Esto significa, que alteraciones en el entorno que rodea a un individuo pueden producir cambios a nivel del SNC, incluso a nivel molecular. Como puede esperarse, esta interacción podría ocurrir en sentido inverso. Es por esto, que el riesgo de desarrollar depresión, no depende de un único factor, sino de una compleja interacción de factores individuales y provenientes del entorno: - Susceptibilidad genética. - Exposición ambiental. - Tiempo de exposición. - Cambios a largo plazo del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA). Ejemplos que permiten entender la interacción entre estos parámetros son las conductas maternantes (relación madrehijo) y los cambios adaptativos del eje HPA. A fin de alcanzar una interpretación lo más acabada posible de los mecanismos moleculares a largo plazo involucrados en las hipótesis moleculares, es conveniente realizar una breve revisión de las generalidades del eje HPA. FIGURA 3 A: Neurotransmisión monoaminérgica normal. B: Neurotransmisión alterada según la hipótesis monoaminérgica. Nótese la menor cantidad de vesículas de almacenamiento y de NT disponible en la biofase. Con flechas rojas se indican los sitios de acción farmacológica de los antidepresivos. C: Neurotransmisión monoaminérgica durante el tratamiento de la depresión. Se observa una mayor cantidad de NT en biofase como consecuencia de la inhibición de su recaptación (por inhibidores de la recaptación tricíclicos o no) y el mayor número de vesículas, indicando una menor metabolización del NT, ya sea proveniente de la ruta biosintética o de sitios de recaptación no inhibidos. EDITORIAL SCIENS // 11

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