Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.
Dra. Georgina E.
Dra. Georgina E. Barrantes, Dr. Marcelo O. Ortells necesite más nicotina para recibir de nuevo el mismo estímulo de recompensa (aunque deban esperar que los receptores vuelvan del estado desensibilizado al de reposo para ser activados). Sin embargo la nicotina también promueve la up regulation, de manera que en poco tiempo el cerebro podría desarrollar una exacerbada capacidad de respuesta de los nAChR cuando estos no estén desensibilizados (retroalimentación positiva). En este caso no existiría una necesidad inmediata de más nicotina, ya que la concentración normal del agonista natural, la acetilcolina, sería suficiente para generar una respuesta similar a la primera por el estímulo de la nicotina. Aún más, sin la necesidad inmediata de más nicotina, no se podrían desarrollar los mecanismos comportamentales de refuerzo. Bajo estas circunstancias, solo cuando la up regulation es revertida, el consumo de nicotina podría eventualmente desearse, esto es, no de una manera adictiva. FIGURA 4 Esquema de las relaciones entre los diferentes factores que intervienen en el origen del tabaquismo Como segundo escenario, podemos asumir que es la inactivación de los nAChR por desensibilización basada en el consumo de nicotina, lo que inicia el mecanismo de adicción. En este caso, hemos propuesto que la up regulation subsiguiente es la que completa el mecanismo de adicción a la nicotina. En efecto, independientemente del mecanismo que pueda ser influenciado por la desensibilización de los nAChR, la up regulation hace más difícil lograr, con la misma concentración de nicotina, el mismo nivel de inactivación. Por lo tanto, en este mecanismo la up regulation se promueve la necesidad de más consumo de nicotina. Esto es, la nicotina promueve tanto el estimulo de recompensa (vía desensibilización) y la necesidad de consumir mas nicotina (vía up regulation). De manera sucinta, las desensibilización y la up regulation no son vistas como mecanismos regulatorios sino como consecuencias anormales de la exposición a la nicotina. Señalemos también que a diferencia de la acetilcolina, que es secretada de manera relativamente local y es rápidamente hidrolizada por la acetilcolinesterasa, la nicotina baña todo el SNC y no es eliminada por enzima alguna en el cerebro. ¿Por qué entonces hay personas que fuman y otras que no? Lo más probable es que, muy básicamente, las personas más fumadoras tengan niveles de dopamina constantemente más bajos que lo normal, lo que les provoca sensaciones de ansiedad y malestar, y el tabaco es un medio por el cual transitoriamente solucionan éste defecto. Los fumadores de cualquier nivel, aún cuando hayan podido estabilizar el sistema dopaminérgico de alguna manera (desaparición de estímulos alteradores, utilización de otro tipo de drogas que aumenten los niveles de dopamina u otros neurotransmisores relacionados con el sistema de recompensa, e incluso el uso de parches con nicotina), siempre tendrán los registros en la memoria (sistema glutamatérgico) que relacionan el cigarrillo con el placer. Es por eso que cualquier contacto con la nicotina deja un registro que no desaparece. FIGURA 5 Esquema del mecanismo propuesto para explicar el desarrollo de la adicción a la nicotina Los receptores nicotínicos en el SNC tienen un papel modulador que se caracteriza por su ubicación presináptica. Por ejemplo, en el hipotálamo y en el cerebro medio, los receptores nicotínicos a7 (representados por triángulos) se ubican presinápticamente en neuronas glutamatérgicas tal como se muestra en la figura. La activación de estos receptores mediante acetilcolina (ACh) por neuronas colinérgicas permite la entrada a la terminal sináptica de iones Ca 2+ principalmente, lo que despolariza parcialmente esa región de la neurona. De esta manera, facilita (representado por el signo +) su activación (liberación de glutamato) ante la llegada de un impulso a la región dendrítica o el cuerpo. Incluso, la gran cantidad de Ca 2+ ingresado puede activarla directamente sin la mediación de un impulso normal proveniente de la región dentrítica. La liberación de glutamato activa por su parte procesos relacionados con, entre otros, la memoria y adicción a la nicotina. La liberación de ACh por parte de la fibra colinérgica está regulada por receptores a4b2 (representados por cuadrados). Nuestra hipótesis es que la activación de los mismos tiene un papel inhibidor de la liberación de ACh (representado por el signo -) por parte de la neurona colinérgica. La nicotina bloquea estos receptores a4b2, interrumpiendo el mecanismo de retroalimentación negativa de la liberación de ACh mediado por ellos. Esto provoca que aumente la liberación de ACh, y por ende la de glutamato. La nicotina no bloquea los receptores a7 a las concentraciones en que sí lo hace con el a4b2. Sin embargo, la nicotina, desencadena el fenómeno de up regulation, que es el aumento de la cantidad de receptores a4b2. Esto provoca que el mecanismo de retroalimentación negativa se haga más fuerte, y se necesite mayor concentración de nicotina par bloquear los a4b2. Modificado de Barrantes & Ortells, 2006. 22 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 7:47, Noviembre 2007 El tabaquismo y un primitivo turismo de aventura Hace 15 ma el clima comenzó a enfriarse, y en la otra orilla de América, en África, las grandes selvas fueron reemplazadas por sabanas, y nuestros ancestros abandonaban los árboles para caminar por las planicies (Figura 3). Para la misma época en que nacía Nicotiana hace 6 ma, la familia de los homínidos se separaba del resto de los primates. Claro está, que varios pasos nos separan todavía de nuestra aparición como Homo sapiens sapiens (26, 27). Primero debimos dejar atrás y separarnos de los orangutanes, luego de los gorilas, y finalmente de los chimpancés. Hace 4 ma existió Ardipithecus anamensis, nuestro primer ancestro “humano”. Australopithecus africanus, mas conocido como “Lucy”, aparentemente sigue en nuestro linaje. Entre 1,5 y 2,5 ma hace su aparición el genero Homo. El H. sapiens (descendiente de H. erectus y H. habilis) aparece hace unos 200.000 años, y ha convivido con otras especies de Homo hasta recientemente. H. neanderthalensis, se extinguió en Europa hace 25.000 años y posiblemente H. floresiensis haya convivido con los humanos modernos en Indonesia hasta hace solo 13.000 años. Nuestros últimos y más cercanos parientes, y nuestros últimos probables antecesores, H. sapiens idaltu, existieron hace 150.000 años. Se cree que el hombre (H. s. sapiens) emigró al resto del planeta en una sola emigración de África ocurrida hace 80.000 años. Aunque existen otras teorías, la colonización de América por parte de cazadores de grandes animales, comenzó hace 13.000 años a través del estrecho de Behring, durante una de las glaciaciones, y cuando el nivel del mar era de 60 mts por debajo del actual. El encuentro entre el hombre y el tabaco estaba sellado. En los siguientes 1.000 años el hombre había llegado a América del Sur. Si bien carecemos de información que nos indique cuando apareció la especie Nicotiana tabacum, se cree que ya se cultivaba en América hace 8.000 años. La expansión del tabaquismo como artífice del presente mundial Después del inevitable encuentro entre el hombre y el tabaco, no se tardó mucho en encontrar la forma actual de interacción (28). Una vasija de origen guatemalteco de alrededor del año 1.000 antes de Cristo (a.c.) muestra a un Maya fumando un rollo de tabaco atado con hilo. Colón y sus tripulantes tienen en 1492 el primer contacto con esta costumbre. En noviembre de 1492, Rodrigo de Jerez y Luis de Torres, en su búsqueda del monarca chino Khan de Cathay (por la isla de Cuba), fueron los primeros europeos en observar fumar a un nativo (Figura 6). Rodrigo de Jerez tiene el privilegio de ser el primer europeo en hacerse adicto al tabaco. Los nativos denominaban a las hojas propiamente dichas donde se encuentra la nicotina, Cohiba. La palabra misma tabaco o bien deriva de la palabra indígena "tabago", que era una especie de pipa para aspirar el humo, o de la árabe "tabbaq", nombre registrado desde el siglo IX, para denominar varias hierbas y adoptada por los españoles. En 1530 un misionero en Mejico es el primero en distinguir las dos especies de tabaco, N. tabacum y N rustica. Esta última era la utilizada por los indios de América del norte para la famosa pipa de la paz (calumet). El primero en llevar el hábito de fumar a Europa fue también Rodrigo de Jerez. Lamentablemente para él, sacar humo por la boca y nariz asustó a sus vecinos y la Inquisición lo encerró por siete años. Al salir de prisión, el tabaquismo ya era cosa común. De hecho, la primera mujer del viejo mundo en fumar fue la misma Reina Isabel la Católica, quien recibió un cigarro de parte de Colón (no, ella no fue encerrada). En 1531, Santo Domingo, comienza el cultivo de tabaco para uso europeo. En 1548 los portugueses hacen lo mismo en Brasil. Quizás quien ayudó a imprimir una mayor velocidad a la difusión del tabaquismo fue el embajador de Francia en Portugal, Jean Nicot. La Reina Catalina de Medici sufría de jaqueca, y en 1566 Nicot le envió tabaco en polvo (rapé) como medicina. La Reina aspiró el tabaco y los dolores desaparecieron. El rumor se esparció por toda Europa y detrás de él el tabaquismo (en 1753 el botánico sueco Carlos Lineo no dudo en nombrar a la planta de tabaco en honor a Nicot). Para esta época, se le atribuía al tabaco todo tipo de poderes curativos, incluso para la lucha contra el cáncer. El consumo de tabaco más popular era fumando rollos de hojas de tabaco o mascar, más selecto en pipa y el más aristocrático el FIGURA 6 2007 Altria Group Inc. se desprende de Kraft 2003 Philip Morris Companies cambia su nombre a Altria Group Inc. 2000 Philip Morris Companies compra la división Nabisco y es unida a Kraft 2000 China es el tercer productor de tabaco con 350 millones de fumadores 1997 La publicidad de Joe Camel es eliminada en EE.UU. 1988 RJR Nabisco es comprada por Kolberg Kravis Roberts 1988 Philip Morris compra Kraft 1985 RJ Reynold compra Nabisco (pasa a RJR Nabisco). Philip Morris compra General Foods 1978 Philip Morris compra Seven-Up 1974 Nace Joe Camel, publicidad dirigida a adolescentes 1970 Los atado vienen con serias advertencias sobre el peligro para la salud 1954 Aparece el famoso Cowboy de la propaganda de Marlboro 1934 Se declaran en EE.UU. ilegales la marihuana y otras drogas. Nicotina libre 1931 Aparce Parliament, primer cigarrillo con filtro 1929 Aparece Marlboro 1918 Aparece Lucky Strike 1915 Aparece Camel 1912 Aparece Chesterfield 1911 La American Tobacco Company es disuelta 1902 Philip Morris se establece en Nueva York 1900 American Tobacco Company controla el 90% del mercado absorbiendo a RJ Reynolds, Lorillard, L&M 1894 Nace Brown & Williams: Kool, Viceroy 1889 James Duke funda American Tobacco Company: Pall Mall, Carlton; Lorillard: Kent, Golden Lights 1876 Nace Benson & Hedges en Inglaterra 1875 Nace Reynolds: Winston, Camel 1863 Se crea la estampilla de impuesto y con ella el paquete de cigarrillos 1852 La familia de granjeros Duke construye su primer fábrica de cigarrillos 1849 Nace J.E. Liggett and Bothers (en 1978 Liggett & Myers Company: L&M, Chesterfield) 1847 Nace Philip Morris en Londres. Hoy: Marlboro, Benson & Hedges, Virginia Slims, Parliament, L&M 1776 El tabaco es usado como prenda para financiar, por parte de Francia, la revolución norteamericana 1760 Pierre Lorillard: primer compañía de tabaco americana 1753 Linneo nombra a la planta de tabaco como Nicotiana 1724 Benedicto XIII adquiere el vicio y revoca la prohibición 1676 Primer revuelta en la colonia americana por aumento de impuesto al tabaco por Inglaterra 1665 La Royal Society muestra efectos letales del tabaco 1620 Se exporta gran cantida de tabaco a Inglaterra 1619 El matrimonio Rolfe “importa” los primeros esclavos para el cultivo del tabaco 1615 Mendigos inventan el cigarrillo “moderno” en Sevilla 1612 Comienza el cultivo del tabaco en Virginia (James Rolfe y Pocahontas) 1612 En china se prohibe el cultivo y uso del tabaco 1600 James I impone impuestos sobe el tabaco 1600 El Papa prohibe el tabaco 1566 Nicot “medica” con rapé a Catalina de Medici por sus jaquecas 1531 Cultivo de tabaco para Europa 1495 Europa descubre América y la nicotina Ubicación temporal de los principales eventos históricos que se sucedieron a partir del descubrimiento del tabaco por el viejo mundo, que influyeron en la difusión final y masiva de la adicción a la nicotina. La escala no es proporcional y solo se indica el año D.C. del suceso. EDITORIAL SCIENS // 23
