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Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.

Dr. Sergio Halsband La

Dr. Sergio Halsband La recomendación de no utilizar ATD en la DBP si no es asociado a EA presupone que éstos últimos protegen, al menos parcialmente, de la IM. Sorprendentemente, hasta el momento esto ha sido establecido solamente para el litio. Algunos de estos estudios datan de hace varios años, como el de Jann (50) que encontró una relación significativa entre niveles de litemias y “switch” maníaco inducido por ATC. Otro estudio, como el de Prien (51), halló IM en 53% de los pacientes tratados con imipramina sola, 28% de los tratados con imipramina más litio y 26% en los que recibían litio solo. El estudio de Nemeroff (13) describe la aparición de menores niveles de IM con litemias altas. Sin embargo, otros estudios como el de Bottlender (52) encuentra que no solo el litio, sino también el ácido valproico y la carbamazepina presentan efectos protectores de la IM, pero sólo para los ATC. El estudio de Henry et al (53) demostró un 43% de IM en pacientes con anticonvulsivantes, un 45% en pacientes sin EA y un 11% en los pacientes con Li. Por último el diseño del estudio de Tohen (23) no permite establecer si la olanzapina protege de la IM inducida por fluoxetina, y el trabajo de Amsterdam no encuentra diferencias significativas entre IM de fluoxetina sola y fluoxetina más olanzapina (30). O sea que en este punto tenemos evidencias sólidas con respecto al litio y presunciones con respecto al ácido valproico, la carbamazepina y tal vez los antipsicóticos. En cuanto a la lamotrigina, no hay ningún estudio y no se la considera protectora de la IM por ATD. En la práctica real, un hábito generalizado es acompañar al ATD con un EA o antipsicótico. En un importante porcentaje de los casos el EA no es el litio, y sin embargo no hay una epidemia de IM. O bien confiamos en la capacidad protectora de los anticonvulsivantes y antipsicóticos, o bien los antidepresivos que se usan actualmente son poco “switcheadores” por sí solos. Finalmente, cabe mencionar un curioso efecto paradojal, registrado en la literatura desde hace tiempo: la IM por suspensión de ATD, el cual ha sido descripto para los ATC (54). Este efecto paradojal, que se acompaña de insomnio, ansiedad, agitación y trastornos gastrointestinales, ha sido explicado como parte del síndrome de discontinuación brusca de ATD por “rebote colinérgico” (55). Sin embargo, se considera que puede aparecer aún en pacientes medicados con EA. También ha sido descripto con los ISRS, especialmente ligado al insomnio, al punto de no saberse si no es en realidad la privación del sueño lo que provoca la IM (56). De aquí se desprende la recomendación de que, cuando hay que interrumpir el tratamiento con ATD en la DBP, no se debe hacerlo en forma abrupta. Otros efectos a tener en cuenta Después de la IM, el efecto desestabilizador inducido por ATD más importante sobre el curso del TBP, es la aceleración del ciclado (AC). A la inversa de la IM, que debe ser detectada en las primeras 8 semanas, porque si aparece después se considera indistinguible de la manía espontánea, la AC es un fenómeno tardío producido por el uso crónico de ATD. Se considera que los pacientes que experimentaron IM son más vulnerables a sufrir después AC. Kukopulos (57) se percató que el porcentaje de cicladores rápidos, de alrededor del 5% en la era previa a la aparición de los ATD, prácticamente se quintuplicaba después del surgimiento de estas moléculas. Este autor realizó una investigación que resultó en que nada menos que en el 73.4% de los pacientes, la aparición ciclado rápido estaba asociada al uso de ATD, pero si bien no se especificó qué tipo de ATD se utilizó. El – Mallakh et al (12) consideraron que, globalmente, la cifra de AC rondaba en un 20% de los bipolares que toman ATD mientras que Wehr et al (58) encontraron un 29% de AC en los pacientes bipolares. Un tercio de ellos revierten rápidamente con la suspensión del ATD. Con relación a los ISRS, algunos autores como Ghaemi et al (59) describieron un 23% de AC, mientras que otros como Altshuler et al (60), si bien llegan a cifras similares, pudieron observar que 8 de los 9 pacientes revertían la AC en los dos meses posteriores a la supresión del ATD. El bupropión está menos estudiado, si bien en un estudio realizado por Joffe et al (61) no se hallaron diferencias entre la AC inducida por ISRS y por bupropión. Finalmente, un informe reciente reporta un caso de ciclación ultrarrápida inducida por la administración de duloxetina (62). Otro de los síndromes asociados al uso prolongado de ATD es el síndrome de disforia irritable (63). Como su nombre lo sugiere, se caracteriza por disforia, irritabilidad e insomnio de transcurso y remite con la discontinuación del ATD sin empeoramiento del cuadro depresivo. Éste síndrome solo aparece informado en reportes de casos (64). El último punto a considerar es la suicidabilidad inducida por ATD. El TBP es una patología con altos índices de suicidabilidad, ya que se considera que la tasa de suicidios consumados figura entre el 12% y el 19% (65). Las tentativas de suicidio tienen una prevalencia del 25% al 50% y la ideación suicida un 80% (66). La mayor parte, aunque no todos, tienen lugar en la fase depresiva. Por lo tanto, un adecuado tratamiento de la DBP debe redundar en una disminución de la ideación y actuación suicida. Está establecido que el litio reduce la suicidabilidad en los pacientes bipolares (67) e incluso se supone que puede tener un efecto antisuicida independiente de la respuesta terapéutica. Claro que esto puede deberse en parte a que la terapia con litio implicaría una continencia familiar o responsabilidad personal que garantiza los análisis periódicos y un monitoreo más frecuente por parte del médico. Con anticonvulsivantes no hay en cambio ninguna evidencia de acción antisuicida. Con antipsicóticos tampoco: el potencial antisuicida de la clozapina fue solamente investigada en pacientes esquizofrénicos. Con respecto a los ATD, tampoco hay evidencias de un efecto antisuicida que no sea resultado de su efecto terapéutico. El problema es que, como hemos visto, los ATD pueden provocar también efectos no terapéuticos en los bipolares. Mc Elroy et al (66) relacionaron la suicidabilidad por ATD con la inducción de estados mixtos o de ciclado rápido, entendiendo por o: manía mixta, hipomanía mixta, depresión mixta, depresión agitada, ciclado ultrarrápido y viraje rápido Sin embargo, Stoll et al (47) encontraron que los virajes maníacos inducidos por ATD son menos severos que la manía espontánea, pero con mayor ideación suicida. Por último, Goldberg et al (68) investigaron sujetos con manía disfórica y encontraron más frecuencia de ideación suicida en aquellos que estaban tomando ATD. Goldberg et al (69), con datos de pacientes enrolados en el STEP–BD encontraron que la ideación suicida era más prevalente en quienes tomaban un ATD que en quienes no (25% contra 14%), pero no hallaron diferencias significativas entre quienes tomaban litio o valproato y quienes no. También en un estudio de cohorte del STEP–BD, Bauer et al (70) no encontraron evidencias entre el uso de ATD y la aparición de suicidabilidad de novo. El ya mencionado estudio en gran escala de Tohen et al (23) no encuontró incremento en la suicidabilidad en forma significativa en los participantes medicados con olanzapina mas fluoxetina. La hipótesis de Mc Elroy et al (66) parece coherente con el hecho de que existen individuos con un patrón atípico de respuesta a los ATD caracterizado por agitación, inquietud, acatisia y disforia, llamado por algunos “síndrome de activación”. Éste síndrome, en la práctica, es poco distinguible de 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:48, Febrero 2008 un estado mixto, y se presenta en los casos de ideación suicida en algunos niños y adolescentes medicados con ATD motivando advertencias de organismos internacionales de farmacovigilancia. No está claro aún si esos episodios deben ser considerados predictores de bipolaridad, pero ya la aparición precoz del cuadro sugiere una probable diátesis bipolar. En este marco cobra sentido la recomendación de Goldberg y Ghaemi (71) de administrar litio previamente a la indicación de ATD en pacientes jóvenes con DUP pero con fuertes marcadores de probabilidad de evolucionar a la bipolaridad. En todo caso, la indicación de ATD debe estar sujeta en cada caso a la relación riesgo–beneficio. Lineamientos para el uso de antidepresivos en Depresión Bipolar Como se ha visto, en la década del 60, en la cual se difundió su uso, los primeros ATD (ATC e IMAO) se usaron para el tratamiento de todo tipo de depresión sin hacer distinciones demasiado finas entre DUP y DBP. Ya se utilizaba el litio, pero fundamentalmente como antimaníaco y en tratamientos de continuación y mantenimiento. Además, en esa época ya habían aparecido algunos informes que alertaban acerca de los fenómenos de los que me ocupé en la sección anterior, particularmente la IM (más común en los bipolares que en los unipolares). Pero estos informes no tuvieron trascendencia y los ATD se siguieron utilizando libremente. Las evidencias se fueron acumulando, y en los años 70 la situación cambió: se tomó conciencia de los peligros, y surgió la oposición a la implementación de este tratamiento en los pacientes bipolares. Esta postura fue muy rígida, cercana a la contraindicación absoluta de los ATD en la DBP e incluso la recomendación de no usarlos aunque los pacientes bipolares permanecieran largo tiempo sumidos en depresiones profundas sin responder a los EA disponibles en ese momento. Algunos, admitían estas posturas como recurso extremo, pero sin dejar de considerarlos prácticamente un tabú. El paradigma volvió a cambiar gradualmente a fines de los 80 y los 90, posiblemente por la aparición de nuevos ATD (los ISRS y el bupropión) con perfiles de seguridad más benignos en cuanto a los riesgos de desestabilización, y también por el mayor conocimiento de los distintos subtipos del TBP. Es así que se llega a una situación actual controvertida, con debates que abarcan un espectro bastante amplio. En general, los autores europeos tienden a ser más tolerantes con el uso de ATD en DBP, y usualmente estipulan su asociación con EA. Los americanos y canadienses, en cambio, suelen poner más reparos a su uso y prefieren al litio, la lamotrigina e incluso a algunos antipsicóticos atípicos en primera opción, sin descartar totalmente a los ATD de sus algoritmos de decisión (por ejemplo, Amsterdam, que trabaja en la Universidad de Pennsylvania, propugna el uso de ATD como monoterapia si bien es una figura bastante solitaria en su contexto). No se sabe si esto es solamente una mera cuestión de escuelas o si hay algo más. Los estudios epidemiológicos por lo general arrojan mayores índices de prevalencia de TBP en Estados Unidos que en Europa. Algunos suponen, aunque sin fundamentación científica, que esto puede deberse a que Estados Unidos podría ser una población sesgada al ser una nación de inmigrantes ya que, la migración pudo haber sido una conducta más probable en personas más aventureras y arriesgadas, o sea con rasgos de personalidad más emparentados con el TBP. Ahora bien, ¿podrá ser que esta población, aunque no manifieste el fenotipo de bipolaridad, sea más propensa al “switch” inducido por psicofármacos? Si bien no tenemos la respuesta, si así fuera el caso deberíamos parecernos más a los americanos y a los canadienses. Estas diferencias son evidentes en las distintas guías de tratamiento y algoritmos internacionales para el tratamiento de la DBP, como lo muestra la prolija revisión efectuada por Fountoulakis et al (72). • American Psychiatric Association Treatment Guidelines (última revisión 2002): Las primeras opciones son el litio y la lamotrigina, y se toleran como alternativas un ATD asociado al litio. En la segunda línea figuran, entre otros, el bupropión y la paroxetina. No hay mención de los otros ISRS (que están menos estudiados que la paroxetina pero se los considera igualmente eficaces y seguros) y sí en cambio se menciona y se considera a la venlafaxina y a los IMAO como más “switcheadores”. • Canadian Network for Mood and Anxiety Treatment (CANMAT) (1997): considera nuevamente, como primera opción, la utilización de los EA y de la TEC para pacientes con síntomas psicóticos o suicidas. La segunda opción esta dada por los ATD combinados con EA. • Expert Consensus Guidelines for Treating Depression in Bipolar Disorder (1998): la combinación de ATD con EA son la primera línea para casos severos no psicóticos (para casos leves, solamente EA). Los ISRS y el bupropión son los ATD de elección y se los debe suspender antes que en la DUP. • Clinical Practice Guidelines For Bipolar Disorder From The Department Of Veterans Affaire (1999): relega a todos los ATD a la segunda opción (el litio es la primera). Para casos refractarios tiene prevista la potenciación del ATD, y, llamativamente, la combinación de dos ATD. • Algoritmo de Texas (The Texas Medication Algorithm Project: TMAP) Suppes et al (2003), propone el agregado de ATD al EA en la segunda etapa, considerando ISRS y bupropión. En la tercera etapa admite la utilización de venlafaxina y nefazodona. En la cuarta etapa contempla la asociación de los ATD mencionados en las etapas anteriores. En la quinta etapa los IMAO, y en la sexta etapa los ATC. En la revisión efectuada en el año 2005, en la segunda etapa figura la asociación fluoxetina más olanzapina mientras que los ISRS, el bupropión y la venlafaxina aparecen recién en la cuarta etapa (73). • Algoritmo de Harvard (Psychopharmacology Algorithm Project. Depression Algorithm, Versión 4, D. Osser 2006) (74): recomienda como primera opción la asociación de ATD y EA para bipolares I. Para bipolares II, recomienda como primera opción la monoterapia con ATD, indicando siempre los ISRS o el bupropión. Es el único algoritmo donde está contemplada esta posibilidad como preferencial. • Expert Consensus Guideline Series Medication Treatment of Bipolar Disorder (2000): aconseja empezar siempre con EA. Si es un cuadro grave, se puede agregar ISRS o venlafaxina. Recién en un segundo paso se contempla la adición de ATD. • World Federation of Societies of Biological Psychiatry Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders (2002) recomienda en primera línea la administración de litio o bien de ATD combinado con EA. • Guidelines from the Danish Psychiatric Association and the Child and Adolescent Psychiatric Association in Denmark (2003): para los casos leves está recomendada la iniciación del tratamiento con litio o lamotrigina. También está prevista la asociación de EA con ISRS. • British Association for Psychopharmacology: Evidence-based Guidelines for Treating Bipolar Disorder (2003): propicia el uso de combinación de ISRS con un agente antimaníaco, en este caso litio, valproato o un antipsicótico. Se acepta el agregado de ATC en pacientes refractarios, pero la monoterapia de ATD no está admitida. Nuestras posibilidades de implementar criterios para decidir si les administramos ATD a estos pacientes pasan por el diagnóstico de los subtipos del TBP y los predictores de buena o mala EDITORIAL SCIENS // 15

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