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Psicofarmacología 48

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Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.

Laura Scévola,

Laura Scévola, Estefanía Calvet, Valeria Stella, Julia Teitelbaum, María Marletta, Miguel Vallejos responsable de su transporte. Por lo tanto, ante un estado de hipoalbuminemia, la fracción libre de esteroides aumenta, con lo cual el paciente queda expuesto a una mayor probabilidad de desarrollo de efectos adversos (56). Por otro lado, en casos de LES con afectación neuropsiquiátrica, es útil considerar la realización de métodos de diagnóstico por imágenes que permitan hacer observaciones acerca de la estructura y la función cerebral. Es así que la resonancia magnética nuclear (RMN) ha reemplazado a la tomografía axial computada (TAC) por su mayor sensibilidad (57). Por cuestiones de disponibilidad de recursos y facilidad de acceso, a la paciente en cuestión se le realizó una RMN cuyo informe figura en la sección correspondiente a la presentación del caso clínico. La prevalencia de alteraciones en la RMN realizada en pacientes con diagnóstico de LES varía entre el 19% (58) y el 70% (59), de acuerdo con las poblaciones estudiadas. Las imágenes en T2 identifican procesos patológicos que son causa de edema siendo éste más sensible que T1 en la detección de anormalidades en pacientes con LES neuropsiquiátrico. Con la utilización de la técnica de (Fluid attenuating inversion recovery), se atenúa la señal de LCR y se acentúan las correspondientes a áreas de edema, aumentando aún más la utilidad del modo T2 de la RMN (60, 61). Si bien en casos de trastornos neurológicos focales pueden observarse lesiones periventriculres y subcorticales en sustancia blanca (62), estas lesiones son inespecíficas y pueden adjudicarse a otras etiologías distintas de trastornos neuropsiquiátricos por LES (63). En el contexto del LES, los trastornos neuropsiquiátricos se asocian más comúnmente con lesiones transitorias en sustancia blanca e hiperintensidades parcheadas en sustancia gris que generalmente no se relacionan con territorios irrigados por grandes vasos (62, 64). Diagnósticos diferenciales Los posibles diagnósticos diferenciales que se plantearon fueron: • Trastorno psiquiátrico primario. • Reacción psicológica al LES. • Trastorno psicótico inducido por sustancias (en este caso puntual en lo respectivo al tratamiento con glucocorticoides). Los dos primeros fueron descartados tras entrevistas familiares e individuales y por la relación temporal existente de los síntomas neuropsiquiátricos y la reagudización de la enfermedad reumatológica subyacente. Con respecto al tercer punto, se estima que los corticoides generan efectos adversos psiquiátricos en el 3 al 10 % de los pacientes. Entre ellos se describen: euforia, labilidad emocional, alteraciones de la conducta, ataques de pánico, trastornos afectivos, psicosis y delirium (7). En los pacientes con LES los eventos psiquiátricos inducidos por el tratamiento con corticoides, pueden ser difíciles de distinguir de las manifestaciones neuropsiquiátricas propias del LES. Esta situación se explica por la ausencia de marcadores clínicos específicos para corticoides y por la falta de previsibilidad en la aparición de efectos adversos psiquiátricos en relación con los distintos regímenes utilizados. Las posturas a implementar en cuanto al manejo clínico de esta situación varían según los diferentes autores. Algunos proponen incrementar la dosis de esteroides y evaluar respuesta clínica en los días subsiguientes, mientras que otros proponen disminuir rápidamente o suspender la dosis de esteroides en caso de que éstos estuvieran provocando los eventos adversos psiquiátricos (15). En el caso aquí planteado, se evidenció una mejoría de los síntomas psiquiátricos a pesar del aumento de la dosis de esteroides. Revisión de marcadores serológicos Autoanticuerpos anti proteínas p ribosomales Numerosos estudios han investigado la asociación entre la presencia de estos marcadores serológicos y la presencia de trastornos neuropsiquiátricos en pacientes con diagnóstico de LES. Dicho marcador muestra una prevalencia variable de entre el 6 y el 46% (16, 17, 18, 19) en pacientes con LES de acuerdo con diferentes poblaciones étnicas y factores genéticos, que podrían dar cuenta de dicha variabilidad (19, 20). Sin embargo, los estudios realizados arrojan conclusiones dispares. Algunos de ellos no han podido ser concluyentes acerca de la asociación de dicho marcador serológico con la presencia de manifestaciones neuropsiquiátricas, dentro de las cuales se encentra la psicosis lúpica (16, 17, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34). Las etnicidades diferentes, el bajo número de pacientes, el diseño retrospectivo que dificulta la evaluación de presencia simultánea de anticuerpos y determinados hallazgos clínicos y/o de laboratorio, y las diferencias en el método utilizado para la detección de autoanticuerpos anti p, entre otras razones, pueden dar cuenta de estas discrepancias (18, 33, 34). En un estudio realizado con diseño prospectivo para investigar la asociación de los anticuerpos anti proteína ribosomal p y las manifestaciones neuropsiquiátricas de LES (23), la prevalencia de anticuerpos anti p fue de aproximadamente el 12%, en concordancia con la prevalencia detectada en otros estudios sobre poblaciones europeas (23, 25, 32). Aunque los valores de anticuerpos anti p varían a lo largo del tiempo (23, 25, 29) de acuerdo con el estudio citado, impresiona un rasgo estable en los pacientes con LES con inicio a edades por debajo de los 33 años. Este dato concuerda con la evidencia de una predisposición genética a la producción de anticuerpos anti p (19, 20) y con una mayor prevalencia de anticuerpos anti p en las poblaciones de pacientes con LES con inicio en la juventud. Este estudio se realizó sobre una serie de pacientes con diagnóstico de LES (n = 149) utilizando el método de ELISA de alta sensibilidad para la detección de anticuerpos anti proteína p ribosomal. Sin embargo, luego de analizar los datos recabados de acuerdo con la clasificación de el American College of Rheumathology (ACR), este estudio no encontró asociación significativa entre las manifestaciones neuropsiquiátricas de LES y la presencia de anticuerpos anti proteína p ribosomal. Estos resultados concuerdan con la mayoría de los estudios publicados hasta la fecha del citado artículo, ya que las asociaciones positivas con alteraciones cognitivas o compromiso orgánico del SNC sin enfermedad psiquiátrica han sido sólo esporádicamente reportadas (26, 27, 31, 32, 36, 37). Por otro lado la falta de asociación con trastornos psiquiátricos disiente con los resultados de otra serie de estudios (17,19, 38, 39, 24,28, 29, 30, 31). Metaloproteasas de la matriz extracelular (MMP) Constituyen mediadores inflamatorios pertenecientes a la familia de endoperoxidasas que, tienen la capacidad de degradar matriz extracelular (40). Específicamente la MMP-9, la cual es una gelatinasa secretada por una variedad de células en la pared vascular que incluyen: los macrófagos, los linfocitos T y las células endoteliales y de músculo liso (41). Un estudio reciente (42) examinó la asociación entre los niveles circulantes de MMP-9 y las manifestaciones neuropsiquiátricas de LES. Aunque no se encontraron diferencias significativas en los niveles de MMP-9 entre los pacientes con LES y los controles sanos, los niveles elevados de MMP-9 demostraron una asociación con las manifestaciones neuropsiquiátricas (incluyendo psicosis lúpica y particularmente en lo referente a deterioro cognitivo) en los pacientes con diagnóstico de LES (36). 30 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:48, Febrero 2008 Autoanticuerpos anti células endoteliales (AECA) Constituyen un grupo heterogéneo de anticuerpos que reaccionan contra diferentes antígenos presentes en las células endoteliales. Un estudio reciente, realizado para investigar la correlación entre manifestaciones psiquiátricas de LES (46), demostró la asociación significativa entre la presencia de AECA y de compromiso psiquiátrico en pacientes con LES. En concordancia con estudios previos (48, 49, 50), el estudio referido encontró correlación significativa entre la reactividad positiva para AECA y los anticuerpos anti DNA en pacientes con LES. Esta correlación sólo fue detectada en aquellos pacientes con trastornos afectivos y con psicosis. Proteína de neurofilamento (NFL) y proteína ácida fibrilar glial (GFAP) Anormalidades inespecíficas pueden hallarse en el LCR de 33% de los pacientes con manifestaciones neuropsiquiátricas por LES (pleocitosis y aumento de proteínas) (44, 43). Un estudio reciente (43, 45) remarca alteraciones más específicas de daño celular como los niveles elevados de NFL en LCR, los cuales reflejan daño neuronal y específicamente axonal. Es así que se pudo encontrar un aumento de estos niveles en los pacientes con LES y manifestaciones neuropsiquiátricas en comparación al grupo constituido por controles sanos y por pacientes con LES pero sin manifestaciones neuropsiquiátricas (sensibilidad 74%, especificidad 65%). De la misma manera, el nivel en LCR de GFAP (indicador de astrogliosis y tejido cicatrizal) se encontraba aumentado en la misma población de pacientes (sensibilidad 48%, especificidad 87%). La concentración de ambos marcadores se redujo luego de tratamiento exitoso de varias de las manifestaciones neuropsiquiátricas con ciclofosfamida (43). Tratamiento de la Psicosis Lúpica Una vez establecido el diagnóstico de Lupus Neuropsiquiátrico y excluidas otras etiologías como causantes del evento, el primer paso en el manejo del paciente corresponde a la identificación y tratamiento de los posibles factores agravantes como hipertensión arterial, infecciones y alteraciones metabólicas (43, 50). Evidencias avaladas por reportes de casos, series retrospectivas y opiniones de expertos, sugieren que el tratamiento sintomático, la terapia inmunosupresora y la terapia anticoagulante son las mejores estrategias (43). La elección de cada una dependerá de la clínica individual del paciente, de su severidad y del mecanismo patológico interviniente (50). Los cuadros leves pueden manejarse en forma sintomática, siendo los antipsicóticos más utilizados en distintos ensayos, el haloperidol, la clorpromazina y la risperidona en forma aguda y en una dosis similar a la utilizada en pacientes psiquiátricos sin LES (50). En los cuadros severos, al tratamiento sintomático de las manifestaciones psiquiátricas deberá sumarse el manejo de la patología de base, el cual dependerá de la fisiopatogenia involucrada. Así cobra relevancia significativa la diferenciación entre manifestaciones trombóticas de no trombóticas (65). Las manifestaciones focales, generalmente trombóticas y asociadas a anticuerpos antifosfolipídicos, presentan como primera elección la terapia anticoagulante (heparina en fase aguda y warfarina para el mantenimiento) (50, 51). Las formas difusas, o no trombóticas, donde también se engloban las formas severas de psicosis, se requiere sumar al tratamiento sintomático altas dosis de corticoesteroides (prednisona 1-2 mg/kg/día vía oral en forma aguda y metilprednisolona 0,5-1g/d intravenoso por 3 días) (50). En caso de refractariedad (3 a 5 días de corticoesteroides sin respuesta), se utilizan pulsos intravenosos de ciclofosfamida (51). Finalmente, la combinación de pulsos de ciclofosfamida con ciclos de metilprednisolona ha demostrado mayor eficacia terapéutica sin mayor toxicidad (66). También se ha descrito la utilización de metrotexate y dexametasona intratecal, plasmaféresis, iloprost y azatioprina, aunque merecen de nuevos estudios que confirmen su utilidad (50). Si se establece el diagnóstico de psicosis inducida por corticoesteroides, diversos estudios describen la respuesta exitosa a la disminución o retiro de los esteroides y la administración en forma aguda de ácido valproico, neurolépticos o antipsicóticos atípicos (risperidona) (52, 53, 54, 55). Conclusiones Las manifestaciones neuropsiquiátricas en el LES se presentan en un alto porcentaje de los pacientes. En el caso particular de la psicosis lúpica, desde la psiquiatría se requiere realizar un diagnóstico diferencial, en primer lugar descartando una enfermedad psiquiátrica primaria y en segundo lugar determinando si ésta sintomatología es propia de la enfermedad de base o se trata de un efecto adverso del tratamiento corticoide muchas veces empleado en la terapéutica del LES. En relación a los corticoides es importante descartar si el paciente presenta hipoalbuminemia, ya que ésta alteración de laboratorio puede aumentar la incidencia de efectos adversos psiquiátricos que de por sí pueden generar estos fármacos. Existen múltiples mecanismos fisiopatogénicos que explicarían la aparición de los síntomas psicóticos en el LES, y se han investigado diversos marcadores serológicos apuntando a identificar a los pacientes con predisposición a presentar lupus neuropsiquiátrico, facilitándose así el diagnóstico diferencial. En cuanto al tratamiento de la psicosis lúpica es posible manejarla en forma sintomática utilizando antipsicóticos como el haloperidol y la risperidona en igual dosis que la utilizada en las patologías psiquiátricas primarias pero por un periodo limitado de tiempo. En el caso de tratarse de una psicosis corticoidea se establece que la disminución de la dosis de estos fármacos, de ser posible, es fundamental para la resolución del cuadro, pudiéndose agregar también antipsicóticos como tratamiento sintomático. Referencias Bibliográficas 1. Bevra Hannahs Hahn. Lupus Eritematoso Sistémico. En: Harrison. Principios de medicina interna. Mac Graw Hill, España 1998. p. 2128-35. 2. Shmerling R. Autoantibodies in Systemic Lupus Erythematosus-There before you know it. N Engl J of Med 2003;16(349):1499-1500. 3. McCune WJ, Golbus J. Neuropsychiatric lupus. Rheum Dis Clin North Am 1988;14(1):149–67. 4. 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