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Psicofarmacología 48

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Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.

Dr. Sergio Halsband

Dr. Sergio Halsband Introducción En el abordaje farmacológico del trastorno bipolar (TBP), durante mucho tiempo se le prestó más atención al tratamiento de la manía que al de la depresión bipolar (DBP). Posiblemente, esto sucedía por la espectacularidad que a veces adoptaban los cuadros maníacos. En los últimos años se ha acentuado el interés por investigar la DBP. Esta tendencia es bienvenida por el clínico, por varias razones. La primera es que el enfermo bipolar usualmente pasa mucho más tiempo en depresión que en manía. Esto lo demuestran en forma contundente Judd et al (1). En un seguimiento de 20 años en el que los bipolares pasan el 30.6% de semanas depresivos contra el 9.8% de semanas maníacos o hipomaníacos, mientras que en los bipolares II las diferencias son del 51.9% versus el 1.9%, o sea cerca de 30 veces más (Figuras 1 y 2). A esto se agrega que, como es sabido, estos pacientes van a tener que concurrir a la consulta con más frecuencia cuando están depresivos que cuando están maníacos o hipomaníacos, ya que la DBP es más egodistónica. La segunda razón tiene que ver con la dificultad en el diagnóstico. Puede ser arduo y complicado, cuando no imposible, el diagnóstico diferencial de DBP con depresión unipolar (DUP). El único criterio cierto que permite diferenciar la DBP es el antecedente de un episodio maníaco, hipomaníaco o mixto. Pero a veces, sobre todo en el caso de episodios hipomaníacos egosintónicos, el paciente puede negarlos o minimizarlos, considerándolos normales, y es necesario una semiología muy atenta. Los otros criterios son de probabilidad. Antecedentes familiares de DBP o incluso de DUP, comienzo precoz, temperamento hipertímico, inicio brusco, hipersomnia y enlentecimiento motor hacen sospechar una DBP, pero un estudio de Hantouche y Akiskal (2) muestra diferencias bastante tenues entre las DUP y las depresiones de los bipolares II. El diagnóstico diferencial puede ser imposible cuando se trata de un primer episodio teniendo en cuenta que con frecuencia el TBP debuta con depresión, ya que por definición toda depresión es unipolar hasta que demuestre lo contrario en su evolución posterior. En cualquier caso el clínico debe permanecer atento ante la existencia de posibles marcadores de DBP como los ya mencionados. En tercer lugar, el diagnóstico diferencial de la DBP tiene gran importancia clínica. La manía aguda puede ser difícil de distinguir, al menos inicialmente, de la esquizofrenia o de otras formas de excitación psicomotriz. Pero la farmacoterapia (antipsicóticos típicos y atípicos, anticonvulsivantes, etc.) es similar, por lo que el error en el diagnóstico, o la necesidad de esperar la evolución para confirmarlo, habitualmente no tendrán consecuencias iatrogénicas. Bien distinto es el caso de la depresión. Casi invariablemente, la DUP es tratada con antidepresivos (ATD), moléculas consagradas por abundantes evidencias por su seguridad y eficacia para esa indicación. En cambio, como veremos más adelante, el empleo de ATD como primer abordaje en la DBP puede ser incluso perjudicial, y por lo tanto se suele recomendar empezar el tratamiento con un estabilizador del ánimo (EA). El cuarto punto, que se relaciona con los anteriores, es la gran controversia que existe entorno al uso de ATD en DBP y que permite agrupar las distintas posiciones en tres grupos: 1) Posturas, presentes en varias fuentes americanas, como los artículos de N. Ghaemi (3) que se oponen a evitar el uso de ATD salvo en casos excepcionales y resistentes a otros esquemas terapéuticos, y rigurosamente asociados a EA. 2) Criterios más permisivos, que propugnan el uso de ATD, como primera o segunda opción, en una importante proporción de casos, siempre con el amparo de un EA. Estas posturas, con sus diferentes matices, son las que más abundan en la bibliografía, especialmente en autores europeos, como H. Moller (4). 3) Posibilidad de usar algunos ATD en bipolares II, aún sin EA, posición sostenida en muy pocos artículos, como los de J. Amsterdam (5). El espectro de la controversia es amplio pero limitado, ya que no existen posturas totalmente extremas, como ser: a) la contraindicación absoluta de los ATD en DBP y b) el uso irrestricto de todos los ATD en cualquier paciente con DBP. Vale decir que todos los autores, de una u otra manera, contemplan el uso de ATD en DBP, con reglas y limitaciones. Las especificaciones del uso de esta herramienta farmacológica tienen que ver con las características del paciente (sobre todo si es un bipolar I o bipolar II), el tipo de ATD, las otras drogas que intervienen en el plan terapéutico, especialmente EA y antipsicóticos y la duración del tratamiento. Se revisará una cantidad representativa de la bibliografía disponible en idioma inglés buscando aclarar los distintos puntos que hacen al debate. En esta revisión, tomaré en cuenta las posturas más y menos favorables al uso de ATD. Las primeras enfatizarán la eficacia y seguridad de los ATD en esta patología considerando el alivio sintomático, la prevención de recaídas en la depresión y la evitación de suicidios, con mejores resultados que con la utilización exclusiva de EA. Las segundas tomarán en cuenta los riesgos derivados de esta práctica: la inducción maníaca (IM), conocida como switch, la aceleración del ciclado (AC) e incluso la posible inducción al suicidio, a los que me referiré más adelante. La reflexión en torno a la información existente me llevará a mis propias conclusiones, que necesariamente comprenderán la recomendación del empleo de ATD en DBP bajo determinadas condiciones. Estas condiciones tendrán mayores o menores coincidencias con los FIGURA 2 FIGURA 1 Modificado de Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry 2002;59(6):530-7. Modificado de Judd LL, et al. Arch Gen Psyachitry 2002,59:530-7. Judd LL, et al. Arch Gen Psyachitry 2003,60:261-9. 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:48, Febrero 2008 distintos autores, y la posibilidad de contar con predictores de éxitos o fracasos terapéuticos será el mayor de nuestros apoyos en esta práctica. Eficacia de los antidepresivos en la Depresión Bipolar Este es el primer punto de la controversia ya que los distintos autores difieren respecto a su valoración. Recordemos que para el tratamiento farmacológico de la DBP se usan principalmente EA, antipsicóticos y ATD, solos o en diferentes combinaciones. Entre los EA se consideran eficaces, el litio (Li) y la lamotrigina (LTG). Esta última es el único EA considerado más eficaz y seguro para la DBP que para la manía. Entre los antipsicóticos atípicos, reconocidos antimaníacos, últimamente acumularon suficientes evidencias para su utilización en la DBP la quetiapina y la olanzapina. No obstante, el uso de todas estas drogas para esta indicación tampoco está exento de controversias. La discusión sobre este tema excede los límites de este trabajo; pero cuando queremos valorar a los ATD no sólo nos interesa su eficacia con respecto al placebo sino sobre todo en relación a los EA y los antipsicóticos, para ver si tiene sentido su empleo mientras existen alternativas supuestamente más ventajosas. Como veremos, la respuesta parece ser afirmativa. Hay muchos menos estudios sobre eficacia de ATD en DBP que en DUP. De variados diseños, los resultados son variables y algunos fueron criticados por problemas metodológicos. La mayoría de los estudios investiga eficacia y seguridad. Haremos mención de algunos de ellos. Algunos examinaron la eficacia de los tricíclicos (ATC) y de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Baumhackl (6) efectúa un estudio heterogéneo en el que 33 pacientes con DBP intervinieron en el marco de un ensayo clínico con pacientes depresivos. En ellos se concluye la equivalencia entre la eficacia de la moclobemida y la imipramina. Himmelhoch (7) encuentra la tranilcipromina claramente superior a la imipramina en la DBP. En ninguno de estos dos trabajos se incluye la coadministración de un EA. Un estudio cruzado de Thase (8) muestra que 9 de 12 pacientes que no responden a la imipramina sí lo hacen a la tranilcipromina, mientras que sólo una de los no respondedores a la tranilcipromina lo es a la imipramina. Nuevamente se sugiere la ventaja de los IMAO respecto a los ATC. El diseño es interesante pero la muestra es demasiado pequeña. El bupropión es uno de los ATD más recomendados para la DBP. FIGURA 3 La fluoxetina más olanzapina es más eficaz que la olanzapina sola y esta a su vez más que el placebo según mediciones con la escala MADRS (escala de Montgomery- Asberg para la depresión). Cambio en severidad e la Depresión según escala MADRS 0 -5 -10 -15 Grupo Olanzapina (n=351) Grupo placebo (n=355) Grupo olanzapina-Fluoxetina (n=82) -20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Semana Modificado de Tohen M, Vieta E, Calabrese J. et al Efficacy of Olanzapine and Olanzapine -Fluoxetine Combination in the Treatment of Bipolar I Depression. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 1079 – 1088. Sin embargo la bibliografía que atestigua su eficacia no es muy profusa. Hay dos estudios pequeños: el de Fogelson (9) con apenas 11 pacientes, y el de Sachs (10) con 13 donde el bupropión se muestra similarmente eficaz, y con menor IM que la desipramina. Más información tenemos de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS). Un estudio controlado de 89 pacientes concluye que la fluoxetina tiene una eficacia del 86%, mejor que la imipramina, 57%, y que el placebo, 38% (11). Las cifras son muy contundentes, aunque el diseño ha sido criticado porque algunos pacientes de la muestra también estaban siendo medicados con litio, y no está claro si este subgrupo estaba más representado en la rama fluoxetina (12). Particularmente interesante es un estudio controlado, sobre 117 pacientes, de Nemeroff y cols (13), considerado por Ghaemi et al (3) como el mejor diseñado. Se compara la eficacia de la paroxetina, la imipramina y el placebo en un grupo de pacientes medicados con litio. Ambos ATD superan el placebo en pacientes con litemias bajas (menores que 0.8 meq/l), pero la diferencia no es significativa con litemias altas. Los investigadores concluyen que los ATD pueden ser útiles en aquellos pacientes que no pueden tolerar niveles altos de litio, y Ghaemi, en consonancia, argumenta que, pudiendo utilizarse litio, el agregado de ATD es superfluo. A mi criterio, el estudio prueba la eficacia del litio pero no necesariamente la inutilidad de los ATD, ya que no había una rama de ATD sin litio. Es verosímil imaginar que en ese mismo grupo de pacientes, pero con otro diseño, podría darse que haya respondedores a los ATD solos y que en una rama de ATD más Li no haya ventajas estadísticamente significativas. En este hipotético caso ¿se le atribuirá ineficacia al litio? El escitalopram, en un estudio abierto y preliminar de 20 pacientes, también ha mostrado eficacia y seguridad asociado a algún EA, aunque su alcance modesto requiere posterior investigación (14). Un estudio randomizado, pero sin rama placebo, de 60 pacientes con uso concomitante de EA encuentra a la paroxetina tan eficaz como la venlafaxina (15). En otra investigación randomizada y a doble ciego sobre 27 pacientes también previamente medicados con un EA, Young (16) encontró que la adición de paroxetina era igualmente eficaz que el agregado de un segundo EA (litio o ácido valproico), pero mejor tolerado. El más importante metaanálisis sobre uso de ATD en DBP, que examina 12 estudios controlados y randomizados concluye que los pacientes se benefician claramente con esta práctica, - al menos en el corto tiempo - y siempre en combinación con un EA (17). También hubo quien se aventuró a la investigación de los ATD como monoterapia de la DBP. Amsterdam, que disiente con la recomendación de tratar la DBP exclusivamente con EA, ya sea solos o con el agregado de ATD, efectuó dos estudios con fluoxetina sin EA, uno con 89 pacientes (18) y otro con 23 (19) en los que encuentra a la fluoxetina tan eficaz en DBP como en DUP. También encontró similares resultados en 19 pacientes con DBP y 31 pacientes con DUP con venlafaxina sola (20). Pero lo más interesante de los resultados de estos estudios, como se verá luego, tienen que ver con su bajo índice de IM. Pero, si los ATD son eficaces para la DBP ¿lo son realmente tanto como para la DUP? Además de los trabajos de Amsterdam, Moller et al (21) llegan a un resultado afirmativo en un estudio naturalístico hecho sobre un total de más de 2.000 pacientes. En cambio Ghaemi et al (22) están en desacuerdo porque encontraron falta de respuesta a los ATD en un 51.3% en la DBP versus un 31% en la DUP, lo que apoyaría a quienes piensan que la refractariedad en la depresión debe hacer pensar en bipolaridad. El creciente interés por la DBP impulsó el desarrollo de estudios EDITORIAL SCIENS // 11

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