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Psicofarmacología 49

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Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.

Dra. Adriana Sánchez

Dra. Adriana Sánchez Toranzo Introducción En la actualidad, dentro de las principales líneas de investigación sobre aspectos relacionados con la regulación de las conductas sociales, los neuropéptidos oxitocina y vasopresina ocupan un primer lugar. Estos neuropéptidos cumplen un rol fundamental en la regulación de las conductas asociadas con el reconocimiento y la generación de respuestas sociales apropiadas. La oxitocina y la vasopresina se encuentran relacionadas entre sí al estar condicionadas por genes ancestrales que codifican péptidos como la arginina vasotocina, los cuales regulan el comportamiento reproductivo en ciertas especies como es el caso de los reptiles, los anfibios y los peces. En el caso de los mamíferos, estos péptidos también juegan roles semejantes no solo regulando la conducta reproductiva característica en los diferentes sexos sino también regulando aspectos relacionados con la garantía de supervivencia (1, 2). Oxitocina y vasopresina: parecidas pero diferentes La oxitocina y la vasopresina son dos neuropéptidos que se sintetizan en diferentes neuronas del hipotálamo, principalmente en los núcleos supraóptico y paraventricular. Son liberadas a la circulación a través de los axones terminales de la neurohipófisis; de ahí deriva el nombre de péptidos neurohipofisarios. Lo curioso es que ambas tienen una estructura semejante que solamente difiere en dos aminoácidos (Figura 1), pertenecen a la misma familia de nonapéptidos y, sin embargo, ejercen funciones marcadamente diferentes que por momentos incluso se contraponen (1, 3, 4). En el sistema nervioso central (SNC) estas hormonas se encuentran mayormente expresadas en los núcleos hipotalámicos supraóptico y paraventricular; núcleos desde los cuales se proyectan conexiones hacia la hipófisis posterior, dando paso, ante la liberación, a los efectos endocrinos periféricos de estos neuropéptidos. Es así como la oxitocina regulará la eyección de leche materna durante la lactancia y la contracción uterina durante el parto, y la vasopresina actuará sobre la reabsorción renal de agua y la producción de vasoconstricción. Simultáneamente existen proyecciones desde estas regiones hipotalámicas hacia diversos centros cerebrales, siguiendo a la liberación la producción de efectos neuromoduladores característicos en la regulación de las conductas sociales. Los principales centros involucrados con estas funciones son la amígdala y los núcleos de la base, incluyendo sus proyecciones al cerebro anterior y al septum lateral. El septum lateral está directamente relacionado con el sistema olfatorio vomeronasal, transformándose así en un punto de convergencia ó punto de relevo en el circuito olfatorio social. A partir de un estímulo externo éste recibe la información olfatoria y la envía a núcleos del hipotálamo e hipocampo, los cuales regularán finalmente las conductas sexuales, los primeros, y la adquisición de aprendizaje y memoria, los últimos. Es interesante tener en cuenta que estas proyecciones están FIGURA 1 Estructura de la vasopresina y la oxitocina Vasopresina CYS-TRY-PHE-GLN-ASN-CYS-PRO-ARG-GLY-NH2 Oxitocina CYS-TRY-ILE-GLN-ASN-CYS-PRO-LEU-GLY-NH2 constituidas por fibras serotonérgicas hábiles, las que siguen la distribución de la oxitocina. Es probable que éste sea el soporte neuroanatómico de la hipótesis según la cual los efectos de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (IRSS) sobre la afiliación social y la ansiedad estarían mediados, en parte, por componentes del sistema de oxitocina (6,7). Los receptores sobre los que ejercen sus acciones son, en el caso de la oxitocina, un único tipo de receptor de amplia distribución a nivel central y periférico. Para la vasopresina, en cambio, se hallaron diferentes subtipos de receptores distribuidos en el SNC: el VP 1a y el VP 1b . El receptor VP 1a presenta una amplia distribución y se relaciona con la regulación de las conductas sociales y la generación de efecto ansiolítico observado en los roedores. El receptor VP 1b presenta mayores concentraciones en el hipotálamo, la amígdala y el septum lateral, y su efecto tiene relación con la regulación de las conductas agresivas y el comportamiento social. El receptor VP 2 se encuentra localizado en el riñón. Finalmente, algunos estudios demuestran la relación que guardan entre sí los receptores de oxitocina y vasopresina (7). En cuanto a las funciones de estas hormonas la gama es amplia. Para la oxitocina son reconocidas hasta el momento las siguientes funciones (Figura 2): • la contracción uterina durante el parto. • la eyección de leche matera en periodo de lactancia. • la expresión de conductas sociales complejas. • el procesamiento de memoria. • el desarrollo de conductas de apego entre la madre y la cría. • la generación de las conductas reproductivas. • la modulación del miedo. • la producción de efecto ansiolítico. La vasopresina interviene, como es sabido, en la reabsorción renal de agua y en la producción de vasoconstricción como efectos periféricos. Sin embargo, a nivel central se ha podido observar que interviene en (Figura 2): • la modulación de los comportamientos sociales. • el desarrollo de las conductas de paternaje y filiativa. • la regulación de la agresividad selectiva y la ansiedad. En los mamíferos, el reconocimiento social tiene como finalidad permitir las relaciones sociales que sirvan para garantizar la supervivencia individual, y así mismo maximizar la reproducción y la supervivencia de la especie. Las conductas que se involucran con este aspecto son las que se manifiestan en la relación generada entre el progenitor y su cría, la posibilidad de formar pareja estable, la for- FIGURA 2 Funciones de la oxitocina y la vasopresina Oxitosina Vasopresina • Contracción uterina • Reabsorción renal de H2 O • Eyección leche • Vasoconstricción • Expresión de conductas sociales • Modulador de conductas sociales complejas • Conducta de paternaje • Procesamiento de memoria • Conductas filiativas • Conductas de apego • Agresividad selectiva • Conductas reproductivas • Ansiedad • Modulación del miedo • Ansiolítico 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:49, Abril 2008 FIGURA 3 Reconocimiento social: oxitocina y vasopresina Reconocimiento social - OT Facilita Empeora • Administración en amígdala media Facilita • Administración en septum lateral • Sobreexpresión por transfección viral • Reexpresión en V1aRKO en septum lateral • Déficit de actividad en neuronas de amígdala marcadas con c-fos pero no en septum lateral • OTRKO génico (semejante a V1aROK) Reconocimiento social - VP Empeora • No se lectivo de ®VP • V1a selectivo • Septum lateral • V1aRKO mación de organizaciones de jerarquías de tipo dominantesubordinado, la conformación de estratos sociales, y la manifestación de conductas de cortejo y agresión que difiere según el sexo. Las respuestas generadas ante el estímulo social son altamente complejas; y éstas se regulan por patrones neurales, en los que los neuropéptidos oxitocina y vasopresina son utilizados para su constitución. La oxitocina y la vasopresina contribuyen facilitando el reconocimiento social (Figura 3); lo que queda de manifiesto al administrar oxitocina en la amígdala media, como también al generar un déficit de actividad neuronal en las neuronas de la amígdala a través del knockout génico del receptor V 1a (V1aROK). También se observa que, al marcarlas con c-fos, empeora notablemente la función de estas neuronas (6, 7). Sin embargo, cuando se administra vasopresina en el septum lateral, o cuando se sobreexpresa el receptor por transfección viral o al producir reexpresión de V1aROK, se observa claramente una mejoría y una facilitación del reconocimiento social. De la misma manera, éste empeora cuando se administran bloqueantes no selectivos del receptor de vasopresina, o bien V 1a selectivos. Lo mismo ocurre cuando se favorece la producción de V1aROK (6, 7). Por lo tanto, es claro que la oxitocina y la vasopresina procesan las formas olfatorias usadas para la discriminación social (5). La formación de pareja está regulada por la acción de la oxitocina, lo cual se hace evidente a partir de la observación de poblaciones de mamíferos de la especie Microtus Ochrogaster; roedores que presentan subtipos de poblaciones en las que se observan notorias diferencia en el comportamiento. Resulta llamativo que estas diferencias a su vez condicen con variables en la distribución neural de receptores para oxitocina. El subtipo Prairie Volen de estos roedores, se caracteriza por su sociabilidad, vive en comunidad y conforma parejas monogámicas estables en las que tanto el macho como la hembra participan en los cuidados parentales. La cría necesita del contacto físico y presenta una respuesta positiva de chillido ante la separación temprana de sus progenitores. Esta población tiene un notable incremento de receptotes oxitocínicos en el núcleo accumbens, en la corteza prelímbica, y en áreas relacionadas con la recompensa y el sentimiento de felicidad, sobre todo la corteza cingulada anterior (1). La otra subespecie de estos mamíferos llamada Mountain Vole, en cambio, se muestra poco sociable. Los ejemplares viven aislados en cuevas de montaña, y sólo tienen contacto ocasional con el sexo opuesto para reproducirse sin conformar parejas estables. El macho no participa de cuidados parentales, la hembra abandona rápidamente a la cría luego de parir y la cría tampoco manifiesta respuesta de estrés ante la separación temprana. En esta subespecie las investigaciones han podido demostrar la presencia de una mayor densidad de receptores de oxitocina en el septum lateral, área relacionada con la agresión (1, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14). En el comportamiento parental la oxitocina (Figura 4) regula la conducta maternante que se pone de manifiesto por el interés por la cría, la avidez por construir la madriguera, la conducta de grooming y la agresividad selectiva destinada a defender la cría. Estas conductas persisten durante la lactancia y paulatinamente decrecen durante el destete (1). Otras hormonas como los estrógenos participan en este sistema facilitando la expresión del gen de la oxitocina en el hipotálamo. Es así que en situaciones de aumento de la secreción estrogénica se observa un incremento directo del número de receptores de oxitocina. Durante el embarazo y luego del parto se ve este fenómeno en dos zonas claves del SNC: los núcleos de la base y el núcleo ventromedial del hipotálamo. Finalmente, como consecuencia, se desencadena la aparición de la conducta de maternaje. El papel de este péptido es particularmente importante en la regulación dopaminérgica del área tegmental ventral (ATV) ya que, como se sabe, la dopamina se encuentra implicada en ciertos aspectos de la conducta de maternaje a través de la génesis de efectos directos en la regulación de la prolactina y la liberación de opiáceos (1, 15). La conducta de paternaje (Figura 4) es un fenómeno importante en las especies monogámicas. Este fenómeno se evidencia en las investigaciones realizadas por Kozorovitskiy y colaboradores en poblaciones de monos Marmoset, a través del estudio de la acción de la vasopresina en el desarrollo de conductas de cuidado hacia la cría. Para ello comparan los cambios cerebrales en áreas prefrontales en animales con cuidados de paternaje, con respecto a los que no eran padres. Es interesante señalar que estas áreas también se activan en humanos al mostrar una fotografía de sus hijos a un padre. La corteza prefrontal de los Marmoset padres presenta un aumento en la densidad de espinas dendríticas en las células piramidales de linaje II/III con respecto a los que FIGURA 4 Comportamiento parental Oxitocina Conducta maternante • Interés por cría • Avidez por construir madriguera • Grooming Estrógenos • Agresividad selectiva Vasopresina Conducta paternante • Contacto temprano con la cría • Activación corteza prefrontal con imagen de la cría • V1a en corteza prefrontal • Aumento de dendritas en células piramidales EDITORIAL SCIENS // 11

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