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Psicofarmacología 50

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Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.

Dra. Laura Ruth Guelman

Dra. Laura Ruth Guelman Introducción Son muy diversas y variadas las situaciones que pueden comprometer la cognición en los seres humanos. Esta situación adquiere aún mayor relevancia cuando consideramos el grupo etario constituido por los pacientes mayores de edad. Dentro de las situaciones que pueden afectar la cognición en los pacientes mayores de edad podemos enumerar las siguientes causas: traumatismos del Sistema Nervioso Central, tumores, enfermedades degenerativas del Sistema Nervioso Central, enfermedades vasculares, enfermedades infectocontagiosas, el consumo y/o la intoxicación por alcohol u otras sustancias, enfermedades inflamatorias, entre otras. Es necesario señalar que en los pacientes añosos los cuadros demenciales comúnmente reconocen causas de tipo mixto. La enfermedad de Alzheimer (AD), es un trastorno demencial que es padecido por más de 12 millones de individuos en todo el mundo. Los síntomas de la enfermedad como una entidad nosológica diferenciada fueron identificados por Emil Kraepelin y la neuropatología característica fue observada por primera vez por Alois Alzheimer en el año 1906. Es un trastorno progresivo que ocurre en general en el anciano, siendo la causa de la mayoría de los casos de demencia diagnosticados después de los 60 años. La mayoría de los estudios epidemiológicos demuestran que de todos los pacientes con demencia, el 50 al 60% presentan demencia de tipo Alzheimer; y que el 5% de las personas que alcanzan los 65 años de edad y el 15 a 25% de las personas mayores de 85 años de edad, desarrollan demencia de tipo Alzheimer. Características clínicas y patológicas de la Enfermedad de Alzheimer Desde el punto de vista clínico, en la enfermedad de Alzheimer se produce un lento deterioro cognitivo y de la memoria que, en los estadíos terminales, conlleva al paciente a estar postrado en la cama, con incontinencia y dependiendo del cuidado de los demás. Está caracterizada patológicamente por la presencia de placas amiloides en el espacio extracelular y ovillos neurofibrilares intraneuronales en el cerebro, compuestos de proteína Tau hiperfosforilada (proteína normalmente asociada a microtúbulos), además de observarse una gran pérdida neuronal. Las placas amiloides están compuestas por péptidos b- amiloides (Ab) que son producidos proteolíticamente a partir del precursor APP que, en condiciones patológicas, puede sobreproducir el Ab. El APP puede ser procesado a través de dos vías principales: la vía de la a-secretasa y la de la b-secretasa (Figura 1). En la primera, la enzima a-secretasa cliva en la mitad de la región b-amiloide para liberar un fragmento soluble grande de APP, el aAPP. El péptido remanente carboxi-terminal de 83 residuos de aminoácidos es luego procesado por la g-secretasa.para producir P3. En la otra vía, la enzima b-secretasa (conocida también como BACE1) genera un fragmento soluble, el bAPP y otro de 99 residuos de aminoácidos (C99), el cual es luego clivado por la g-secretasa para generar el Ab, separándose del dominio intracelular (1). La longitud del fragmento Ab es heterogéneo, siendo Ab 42 una especie minoritaria. Sin embargo, es la forma que predominantemente se deposita en los cerebros de los pacientes con AD y sería la responsable de iniciar la cascada patogénica (1). Más aún, sufre una agregación más rápida que el péptido predominante, Ab 40 . Los agregados de Ab son neurotóxicos y gatillan una serie de eventos, incluyendo la fosforilación de Tau, que da como resultado la disfunción neuronal seguida de muerte celular. La vía de la a-secretasa, si es estimulada diferencialmente, disminuye los niveles de Ab formados, constituyéndose en una “vía alternativa” para evitar la neurotoxicidad. La b-secretasa es una aspartil proteasa, expresada especialmente en neuronas que poseen un péptido señal, un prodominio y un dominio transmembrana. El pro-dominio es removido por la furina y luego de eso, la enzima se fosforila, se glicosila y se palmitoila. Existen reportes que sugieren que la actividad de esta enzima está up-regulada en cerebros provenientes de pacientes con AD esporádico (2). Más aún, el estrés oxidativo puede inducir la producción de Ab por esta vía. Así, algunos autores, como Tabaton y Tamagno (2), observaron que diversos productos de la peroxidación lipídica (como los observados en cerebros añosos) aumentan la expresión y la actividad de BACE1 in vitro sin afectar los niveles de APP. El subsecuente aumento de Ab conduce a la observación de signos apoptóticos. La g-secretasa es una proteasa que cliva el puente escindible dentro del dominio transmembrana del APP. Lleva a cabo una forma inusual de proteólisis que cliva el APP en su dominio transmembrana hidrofóbico, un proceso cuya existencia sólo se comprobó en el clivaje de proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP) y del factor de transcripción activador 6 (ATF6). Está compuesta por un complejo proteico de membrana que contiene Presenilina (PS), Nicastrina (Nct), Aph-1 y Pen-2 (Figura 2). La PS tiene 9 dominios transmembrana y sufre un proceso de endoproteólisis para generar NTF y CTF. La Nct es una proteína transmembrana tipo-1 que tiene un gran ectodominio glicosilado (3). Se encontró que mutaciones en los genes de presenilina 1 y 2 (PS1 y PS2) generarían AD familiar asociado con un aumento en la producción de Ab 42 . Por el contrario, la eliminación de los genes de PS fue capaz de suprimir la actividad de g-secretasa con la consiguiente disminución de la producción de Ab, sugiriendo así que la misma estaría regulada por PS (2). El knockout o ARNi de alguno de los componentes de la g-secretasa conduce a una pérdida de la actividad de la enzima, sugiriendo que cada uno de los componentes del FIGURA 1 Procesamiento del APP 30 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:50, Junio 2008 complejo es importante para la actividad catalítica. La señalización Notch, una nueva vía descripta inicialmente en invertebrados, parece estar mediada por la liberación del dominio intracelular Notch (NICD) también a través de la actividad de la g-secretasa, con lo cual el receptor Notch sería otro sustrato de la enzima (1). El componente NICD tiene la capacidad de viajar al núcleo y regular el programa de desarrollo y diferenciación en diversos órganos. Otros sustratos de la g-secretasa son los ligandos de Notch, Delta1 y Jag2. El hallazgo de que el knockout de la PS, un componente de la g-secretasa, causa un fenotipo letal similar al knockout de la Notch1 sugirió que el clivaje de esta última por la g-secretasa es esencial para el desarrollo embrionario. Parece ser que dos aspartatos entre los dominios TMD6 y TMD7 serían imprescindibles para la actividad g-secretasa y que PS sería el centro activo del complejo. La Nct, por su parte, podría considerarse el sitio primario de unión al sustrato. Aph-1 estaría implicada en el ensamble del complejo y Pen-2 se requiere para la activación del complejo en el paso final del ensamblado. Una de las funciones atribuídas al APP es la de ser el receptor de la proteína kinesina 1 durante el transporte axoplásmico rápido de vesículas que contienen una b-secretasa y una PS; el clivaje de APP permite la liberación de la kinesina 1 e interrumpe dicho transporte. Otra de las funciones del APP es la obtención de un fragmento carboxi-terminal, junto con el Ab, similar al NICD de la señalización Notch. Este fragmento es transportado al núcleo y actuaría como una molécula de transducción de señales (4). Aunque diversas mutaciones genéticas en el precursor amiloide APP o en las PS parecen ser las responsables de inducir la formación de los agregados neurotóxicos de Ab en el Alzheimer familiar, sólo el 5 % de los pacientes con enfermedad de Alzheimer están genéticamente determinados, siendo la mayoría de naturaleza esporádica. En el Alzheimer familiar se observa una sobreproducción de Ab, en contraste a lo que se observa en el Alzheimer esporádico. Esto sugiere que en este último existiría una dificultad en el clearance de Ab, el cual lleva a cabo la neprilisina, enzima que se localiza en la membrana presináptica (5). Estudios en ratones demostraron que la actividad de dicha enzima exhibe una caída edad-dependiente en varias regiones cerebrales, incluyendo el hipocampo y regiones de la corteza asociativa, cuyos cambios patológicos están asociados a los empeoramientos cognitivos observados en los FIGURA 2 Componentes del complejo g-Secretasa estadíos tempranos de la enfermedad de Alzheimer. Otras enzimas, como la enzima degradadora de insulina (IDE), también tienen la capacidad de degradar Ab al igual que la neprilisina. Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias (Figura 3) El standard del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer incluye tratamientos con (1, 6): inhibidores de la acetilcolinesterasa para mejorar la función cognitiva, lo cual contribuye a elevar los niveles de acetilcolina en la biofase y; el uso de un antagonista del receptor glutamatérgico NMDA, la memantina que, al bloquear al receptor, disminuye la excitotoxicidad. Sin embargo, estas drogas tienen un efecto leve sobre los síntomas de esta enfermedad. Otra de las estrategias de tratamiento consiste en proteger o reparar a las neuronas dañadas. En este contexto, los factores neurotróficos jugarían un rol importante. En estudios animales se observó que la administración del factor de crecimiento neuronal o NGF (Nerve Growth Factor), revierte la atrofia colinérgica en los núcleos basales. Sin embargo, dado que en este trastorno se observan fallas en múltiples sistemas de neurotransmisores (no sólo el colinérgicos), la efectividad de dicho tratamiento es escasa. Dos aproximaciones basadas en los mecanismos neuropatológicos de la enfermedad están siendo estudiadas desde hace más de 10 años: el péptido Ab y la proteína Tau. Mientras el primero es el principal constituyente de las placas seniles, la segunda es el principal componente hiperfosforilado de los ovillos neurofibrilares. La agregación de Ab es un fenómeno concentración-dependiente. Por tal motivo, la disminución de la producción de Ab es una estrategia clara para la intervención terapéutica (6). En el caso de la formación de Ab, fueron ensayados inhibidores de la agregación de Ab. Dos compañías completaron estudios clínicos con drogas anti-agregantes: con tramiprosate (un glicosamino-glicano mimético, Alzhemed TM ), los pacientes evaluados tuvieron mejores puntajes en diferentes escalas de cognición (6,7); el laboratorio Neurochem prevé comenzar su comercialización en 2008. En cambio, con clioquinol, un antibiótico quelante de Zinc (metal fundamental para la agregación de Ab), se demostró una mejoría clínica en los pacientes tratados (8), pero se discontinuó su estudio por encontrarse una alta toxicidad. Aunque la patología Tau podría estar “río abajo” de Ab (la EDITORIAL SCIENS // 31

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