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Psicofarmacología 51

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Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.

Dra. María Cristina

Dra. María Cristina Brió Introducción Los trastornos depresivos son patologías crónicas y recurrentes asociadas a morbilidad psicosocial y mortalidad que son subdiagnosticadas en la niñez y la adolescencia. A esto se le agrega las dudas planteadas sobre la eficacia y la seguridad de las drogas antidepresivas en este periodo etario (2). El diagnóstico precoz posibilita disminuir el impacto sobre el desarrollo social y académico de los niños y jóvenes como así también el riesgo de suicidio, abuso de sustancias o trastornos depresivos persistentes en la adultez. La prevalencia de la depresión mayor es del 2% en niños y del 4% al 8% en adolescentes con una relación varón/mujer de 1:1 en los primeros y de 1:2 en los segundos. Depresión y neurodesarrollo La importancia del desarrollo en la etiología de la depresión ha sido reconocida pero a menudo desestimada. Factores ambientales y genéticos pueden afectar la maduración de circuitos cerebrales involucrados en las funciones afectivas e incrementar las posibilidades de episodios depresivos en la adultez. Comprender el papel que el desarrollo juega en las causas de la enfermedad depresiva puede conducir a un mejor entendimiento de su patofisiología y colaborar con la elaboración de estrategias terapéuticas y preventivas eficaces (3, 4, 5). Estudios farmacológicos y genéticos han propuesto que el transportador de la serotonina (SERT) juega un papel crucial en la etiología y patofisiología de la depresión. El polimorfismo humano en la región promotora del gen que codifica el SERT se ha vinculado con fallas en la transcripción del transportador, neuroticismo, vulnerabilidad aumentada a la depresión y características de ansiedad. Individuos portadores del alelo “s” son mas vulnerables a desarrollar características depresivas y suicidalidad que los que portan el alelo “l” (6). Se podría esperar que el funcionamiento reducido del SERT y un alto tono serotonérgico secundario producirían efectos antidepresivos, pero aquí aparece una respuesta paradojal que se puede explicar a través del ratón knock-out SERT-/-. Este ratón no presenta un SERT funcionante a lo largo de la vida y exhibe niveles extracelulares de serotonina elevados que mimetizan un tratamiento antidepresivo y al mismo tiempo conductas compatibles con una depresión. Una explicación de esta paradoja podría ser que la reducción del transportador como de mecanismos compensatorios en periodos críticos del desarrollo altera la función cerebral y pueden predisponer a enfermedades afectivas más tarde en la vida. Esta hipótesis está fundada en el papel de la serotonina como factor trófico durante el desarrollo y en su responsabilidad en la modulación de procesos como la división, diferenciación y migración neuronal, elongación del cono de crecimiento, sinaptogénesis y podado dendrítico. Ansorge, Hen y Gingrich trataron en el laboratorio ratones SERT +/+ y SERT +/- con el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) fluoxetina, durante el período postnatal (P4-P21) y comprobaron la aparición de depresión y ansiedad en la vida adulta de los animales. El efecto fue dependiente de la presencia de SERT y no se evidenció en los animales SERT -/-. Como importante conclusión esta experiencia muestra que la utilización de los ISRS en edades tempranas predispone a la aparición de depresión y ansiedad FIGURA 1 Consecuencias conductuales de la alteración del tono serotonérgico en diferentes períodos del desarrollo Desarrollo Adultez SERT: depresión y ansiedad 5HT : ansiólisis 1A SERT: antidepresivo/ ansiolítico 5HT : ansiedad 1A TPH: depresión Déficit somatosensoriales TPH: depresión Referencias: SERT: transportador serotonina / 5HT 1A : receptor serotonérgico 5HT 1A / TPH: triptofano hidroxilasa. Modificado de Ansorge MS, Hen R, Gingrich JA. Neurodevelopmental origins of depressive disorders. Curr Opin Pharmacol 2007; 7(1):8-17(6). en la adultez (Figura 1) (6). Los individuos portadores de alelos “s” exhiben una activación de la amígdala aumentada en respuesta a la presentación de caras, disminución de la sustancia gris en la amígdala y en la corteza cingulada perigenual y un desacople en el funcionamiento de estas dos regiones. Por lo tanto, estas evidencias de desacople permiten concluir que el polimorfismo del gen que codifica el SERT afecta probablemente el desarrollo de los circuitos de conexión entre la corteza cingulada anterior y la amígdala. Otra región implicada es el núcleo dorsal del rafe. Se piensa que el firing de estas neuronas modula el estado emocional del organismo. El tratamiento precoz con fluoxetina en períodos postnatales tempranos reduce el firing de las neuronas serotonérgicas remedando los efectos del bloqueo del SERT. Las enzimas triptofano hidroxilasa 1 y 2 (TPH1 y TPH2) son isoenzimas que catalizan la tasa limitante en la síntesis de serotonina. La TPH1 es altamente expresada en el cerebro en desarrollo y se piensa como clave para la modulación de los circuitos vinculados a la emocionalidad. Nakamura et al, demostraron que el bloqueo de la función de la enzima TPH durante los días postnatales 21 a 24 en la rata, deterioraba el gating sensoriomotor, observable en patologías como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de pánico y obsesivo compulsivo. Estos datos demuestran que la disrupción de la señalización serotonérgica durante el neurodesarrollo produce efectos a largo plazo sobre la conducta emocional (6). La desregulación del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) también se propuso como un modelo de depresión. Eventos estresantes tempranos de diversa índole, abandono y maltrato infantil se asociaron con cambios sostenidos en el eje HPA. Esta asociación demuestra que factores ambientales durante el desarrollo producen cambios duraderos en el eje HPA y en la respuesta emocional de los individuos. Coplan y colaboradores desarrollaron un modelo de estrés temprano en primates a través de la alteración de vínculo madre-hijo. En los primates infantes se demostró un aumento persistente de las concentraciones de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) en el líquido cefalorraquídeo, alteraciones de los sistemas adrenérgico y serotonérgico y cambios en el metabolismo de la corteza cingulada anterior El CRH actúa también como neurotransmisor en varias regiones del cerebro anterior y de las estructuras límbicas. El incremento en la señalización del CRH es mediada al menos parcialmente por alteraciones de la conectividad hipocampohipotálamo. El estrés temprano altera la señalización glucocorticoidea en el hipocampo reduciendo el feed-back negativo hacia el eje HPA. 16 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:51, Agosto 2008 En los últimos años cobró importancia el papel de los factores neurotróficos, como el factor derivado del cerebro (BDNF o Brain Derived Neurotrophic Factor) y otros en la patofisiología de la depresión. Manipulaciones de la expresión genética del BDNF han permitido aclarar el papel de este factor de crecimiento en la depresión. Berton y colaboradores demostraron que el BDNF en la vía mesolímbica dopaminérgica del ratón adulto es requerida para el desarrollo de la conducta de aversión social dependiente de la experiencia. Esta respuesta puede ser inducida por experiencias de agresión repetidas y ser normalizada por el tratamiento crónico con antidepresivos. Por otro lado la plasticidad hipocampal se hipotetiza que media los efectos pro-depresivos de la reducción del BDNF. En humanos deprimidos se ha comprobado una disminución del volumen hipocampal, y en los roedores disminución de los factores neurotróficos, de la arborización dendrítica, de la neurogénesis adulta como así también disminución del volumen hipocampal. Estos cambios son revertidos tanto por la administración de tratamiento crónico con antidepresivos como por el establecimiento de ambientes enriquecidos. A pesar de estos datos, la vinculación de la plasticidad hipocampal con la patofisiología de la depresión no ha sido aún claramente establecida. Presentación clínica La depresión se manifiesta a través de un amplio espectro de síntomas que va desde lo subsindromático a lo sindromático. El trastorno depresivo mayor en el niño o el adolescente se manifiesta por cambios en el humor (irritabilidad, humor depresivo) que deben persistir por lo menos 2 semanas, perdida de interés o placer en las actividades al que se agregan síntomas como enuresis, ideación o intentos suicidas; aumento o disminución del apetito, del peso o del sueño; falta de concentración, de energía y sentimientos de culpa. Estas características deben representar un cambio con respecto al nivel previo de funcionamiento y no corresponder a otra patología psiquiátrica o medica. Básicamente es el mismo cuadro clínico que se observa en los adultos más algunas características dependientes del estado madurativo del paciente. Los niños muestran mayor labilidad emocional, irritabilidad, baja tolerancia a la frustración, berrinches, quejas somáticas, aislamiento social y dificultades para expresar sus sentimientos de tristeza. Por otro lado, se observan menos síntomas melancólicos, delirios o intentos de suicidio que en los adultos. La depresión es una patología que puede presentarse en forma comórbida con otros diagnósticos psiquiátricos como por ejemplo el déficit atencional, el trastorno obsesivo compulsivo, el autismo o la psicosis. Pero la mayor complejidad diagnostica se presenta cuando se asocia con patologías medicas como trastornos genéticos (por ejemplo, Síndrome de Down), neurológicos (epilepsia) cáncer infantil o patologías metabólicas (diabetes), endócrinas (hipotiroidismo) entre otras. En estas últimas patologías es habitual que los síntomas se atribuyan a la enfermedad de base y no se tenga en cuenta el diagnóstico de depresión. Curso clínico La duración media de un episodio depresivo en niños y adolescentes es de 8 meses aproximadamente. Aunque muchos pacientes se recuperan de su primer episodio depresivo, estudios longitudinales han mostrado una probabilidad de recurrencia del 20% a los 2 años de la remisión y del 70% a los 5 años. Entre el 20% y el 40% desarrollaran un trastorno bipolar especialmente si tiene factores de riesgo como antecedentes familiares de bipolaridad o psicosis o manía inducida por fármacos antidepresivos. La evolución esta relacionada con factores socioeconómicos y ambientales familiares como así también a la severidad y/o cronicidad de los episodios, presencia de síntomas residuales, estilo cognitivo negativo, comorbilidad o múltiples episodios recurrentes. Los pacientes en los que es problemático diagnosticar depresión son aquellos que padecen enfermedades médicas. Esto es debido a la superposición de síntomas que hacen confuso el diagnóstico de depresión. Síntomas de decaimiento o falta de energía en pacientes cancerosos que reciben quimioterapia; o enfermedades crónicas reumáticas, nefrológicas, metabólicas, endocrinológicas o cardiológicas exigen una particular atención por parte del clínico en la discriminación de las patologías para no desestimar la posibilidad de un cuadro depresivo. Frente a un posible diagnóstico de depresión en niños o adolescentes es importante formularse algunas preguntas que delineen mejor el trastorno y por lo tanto su tratamiento. Es importante definir si la depresión es causada por una enfermedad general; o está relacionada con el consumo de drogas de abuso y/o alcohol, o a un evento estresante. Se debe establecer también si se trata de un episodio agudo o crónico como la gravedad, la comorbilidad y el riesgo de vida del paciente. Comorbilidades frecuentes en niños y adolescentes Es importante reconocer la aparición de síntomas depresivos en niños y adolescentes que padecen trastornos comórbidos psiquiátricos y no psiquiátricos. A continuación se ejemplifican alguna de las asociaciones más frecuentes observadas en la clínica. En el síndrome de Down los pacientes que padecen un retardo mental (RM) grave o moderado, generalmente tienen dificultad para trasmitir sus pensamientos, sentimientos y sensaciones. La prevalencia de depresión es de un 20%. Los síntomas pueden ser irritabilidad, tristeza observada por otros, llanto, trastornos del sueño y del apetito, aislamiento, enlentecimiento psicomotor, falta de concentración, soliloquios, delirios o trastornos somáticos. En la epilepsia, la prevalencia de trastornos del humor es del 12% al 26% (Ettinger y col), y es mas frecuente en niñas adolescentes. La presencia de ideación suicida se observó en el 17% de los que presentaban epilepsia parcial compleja y en el 18% en las ausencias epilépticas (OTT y col.). Sin embargo, también se pudo observar que los niños que fueron tratados con fenobarbital (FB) presentaron ideación suicida en un 40% de los casos en comparación con el 4% observado en los que recibían carbamacepina (CA) (Brent y col). A partir de las diferentes investigaciones realizadas, se pudo establecer como factores predictores de depresión en la EDITORIAL SCIENS // 17

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