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Psicofarmacología 51

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Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.

Dra. María Victoria

Dra. María Victoria Rodríguez a un mayor sufrimiento, mayores costos económicos (la productividad y el empleo se afectan marcadamente en esta afección), esto posee implicancias tanto en la esfera personal como social y mayor riesgo de suicidio (5). El 25 al 50 % de los pacientes con trastorno bipolar intentan suicidarse al menos una vez. Se estima que hasta un 19% de los pacientes con trastorno bipolar mueren por suicidio (6). Los datos obtenidos de diversos estudios demuestran que el tratamiento de los síntomas depresivos en estos pacientes requiere la administración de terapias combinadas, utilizando agentes como el litio o la carbamazepina mas un antidepresivo o bien la combinación de antipsicóticos atípicos y antidepresivos. En este último sentido la combinación de olanzapina y fluoxetina es la primera medicación aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la depresión bipolar. La mayoría de los estudios no recomienda la monoterapia con antidepresivos ya que existen evidencias de que esta situación aumentaría el riesgo de virar a un episodio maniaco o hipomaniaco. A su vez, podría inducir el viraje a estados refractarios al tratamiento tales como lo son los episodios mixtos o los cicladores rápidos. Por último, la mayoría de los estudios han demostrado la capacidad de profilaxis que presentan el litio y la lamotrigina para el desarrollo episodios depresivos (2). Últimamente, ésta ha sido aprobada por la FDA para la terapia de mantenimiento del trastorno bipolar, basándose en estudios comparativos de pacientes tratados con lamotrigina–placebo y placebo-litio. Se considera que su efecto terapéutico se debería fundamentalmente a su capacidad para prevenir la recurrencia de los episodios depresivos (5). Eficacia de la lamotrigina en el tratamiento del trastorno bipolar Se han desarrollado numerosos trabajos con el objetivo de estudiar la eficacia de la lamotrigina en el tratamiento del trastorno bipolar. Los resultados han sido bastante alentadores ya que algunas investigaciones han podido demostrar que su administración en este grupo de pacientes disminuiría tanto la incidencia, como la duración y severidad de los episodios depresivos (7); mientras que otras investigaciones también sugieren su utilidad en el tratamiento de los episodios maníacos, hipomaniacos o mixtos (4, 8, 9). A continuación se ampliará la información obtenida a partir de algunos de estos estudios, citando solo a los más concluyentes o pioneros en el tema, a modo de reseña histórica, ordenándolos por sus fechas de presentación, y desarrollando las características principales de cada uno de ellos. En el año 1998, Bowden y sus colaboradores publicaban en la revista Neuropsycopharmacology un trabajo titulado “New concepts in mood stabilization: evidence for the effectiveness of valproate and lamotrigine”. En este trabajo se demostró que en estudios abiertos utilizando lamotrigina como monoterapia y en combinación con otros antidepresivos, la droga era beneficiosa en el tratamiento del trastorno bipolar (1). En 1999, Joseph Calabrese (quien había publicado trabajos de este tema desde 1995) junto a Charles Borden y otros colaboradores publicaron un trabajo titulado “Spectrum of Activity of Lamotrigine in Treatment-Refractory bipolar disorder”. El objetivo de este trabajo consistió en proveer evidencias acerca de la seguridad y la eficacia de un nuevo anticonvulsivante, la lamotrigina, en adultos con trastorno bipolar que habían respondido inadecuadamente a medicaciones previas. El estudio multicéntrico incluyó tres sitios en EE.UU., uno en Inglaterra y uno en Dinamarca. Fueron enrolados 75 pacientes que cumplían según el DSM-IV criterios de las fases de depresión (n=41), hipomanía (n=6), manía (n=14), episodios mixtos (n=11), no especificados en las anteriores (n=2), inespecífico (n=1), del trastorno bipolar. Para ser incluidos en el estudio los pacientes debían ser no respondedores o intolerantes a farmacoterapia previa. Fueron excluidos los pacientes con historia de epilepsia, historia de tratamiento previo con lamotrigina, enfermedad médica severa, actitudes suicidas al momento de la selección, o historia de dependencia al alcohol u otras sustancias. La lamotrigina fue administrada junto a otras medicaciones (n=60) o como monoterapia (n=15). Tras un tiempo de exposición total a lamotrigina en combinación con otras drogas de 217 días, y como monoterapia de 205 días; se obtuvieron los siguientes resultados. En primer lugar, treinta y ocho pacientes (51%) dejaron el estudio, incluyendo ocho de los quince pacientes bajo monoterapia. Las razones de abandono del tratamiento fueron efectos adversos en 14 pacientes (19%), falta de eficacia en 11 pacientes (15%), pérdida de seguimiento (7%), abandono de consentimiento (7%) y violaciones del protocolo (4%). En segundo lugar, de los pacientes que se habían presentado con síntomas depresivos 68% respondieron al tratamiento, 48% exhibieron marcada mejoría, mientras que 20% exhibieron mejoría moderada. En tercer lugar, de los pacientes que se presentaron teniendo episodios mixtos, de manía o hipomanía, 84% respondieron al tratamiento, 81% tuvieron una marcada respuesta, mientras que el 3% una moderada. La prevalencia de efectos adversos ocurrió en el 10% de los pacientes, desarrollándose vértigo (29%), temblor (23%), somnolencia (21%), cefalea (19%), nauseas (15%) rash (15%), e insomnio (13%). Finalmente y en función de los datos obtenidos, los autores plantearon entonces la siguiente discusión: la evidencia de este estudio abierto sugiere que lamotrigina fue efectiva en la reducción de los síntomas maniacos, hipomaniacos, mixtos y depresivos de los pacientes con trastorno bipolar 1 y 2 refractarios al tratamiento. Esta observación fue clara, exhibiendo una mejoría en el 68% de los pacientes que se habían presentado con síntomas depresivos, y en el 84% de los pacientes que habían concurrido con episodios maniacos, hipomaniacos o mixtos. El hallazgo más importante encontrado respecto a la seguridad del fármaco fue el rash cutáneo, relatado en el 15 % de los pacientes. No debe dejar de considerarse que este estudio posee importantes limitaciones, siendo la principal de ellas el hecho de que se trata de un estudio abierto sin grupo de comparación. Otra limitación fue la ausencia de una definición estandarizada de pobre respuesta al tratamiento. Finalmente, no se detalla la existencia de episodios entre las visitas, por lo tanto no es clara la eficacia de la droga como profilaxis (4). En abril del 2003, Bowden y colaboradores publicaron en el Archives of General Psychiatry un trabajo titulado “a placebo-controlled 18 month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hippomanic patients 28 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:51, Agosto 2008 with bipolar 1 disorder” con el objetivo de evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la lamotrigina y el litio, en comparación con placebo, en la prevención de la recurrencia de los episodios de manía o hipomanía en pacientes con trastorno bipolar 1. El estudio incluyó 3 fases: una fase de seguimiento, una fase abierta, y una cerrada. Fueron incluidos en el estudio pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de trastorno bipolar de tipo 1 según se define en el DSM-IV. Fueron excluidos los pacientes que presentaron mas de 6 episodios de manía, hipomanía, depresión o mixto en el año previo al enrolamiento, aquellos que sufrían de trastorno de pánico, bulimia nerviosa, historia de epilepsia, enfermedad cardiaca, renal, hepática, neoplásica o cerebro vascular. Durante la fase de seguimiento, dos semanas antes de que el paciente ingrese a la fase abierta, se obtuvieron las historias médicas y psiquiátricas, se realizaron exámenes físicos y distintas escalas para evaluar la sintomatología maniaca o depresiva con la que se presentaban los pacientes al estudio. En la fase abierta durante 8 a 16 semanas la lamotrigina fue utilizada como monoterapia o terapia adjunta con valproato y también con carbamazepina. Otros psicotrópicos fueron discontinuados una a dos semanas antes de continuar con la siguiente fase. En una tercera etapa, la fase doble ciego, aquellos pacientes que durante la fase anterior de tratamiento habían demostrado respuesta a la lamotrigina fueron randomizados para recibir en un doble ciego litio, lamotrigina o placebo. No fueron permitidos en esta fase el uso de otros psicotrópicos, excepto lorazepam, temazepam u oxazepam a bajas dosis cuando fueron necesarios para calmar síntomas como agitación, irritabilidad, o insomnio. Los pacientes fueron evaluados semanalmente durante 76 semanas, y aquellos que no habían experimentado la recurrencia de algún episodio procedieron con el estudio por otros 6 meses. Los resultados obtenidos fueron los siguientes: de los 349 pacientes enrolados en la fase abierta, 175 fueron randomizados para el siguiente nivel. La causa mas común de abandono en la fase doble ciego fueron los efectos adversos (12%). De los 175 pacientes, 35 discontinuaron el estudio de forma prematura por la terminación temprana del estudio por el esponsor. Considerando el tiempo en que se retraso la aparición de un nuevo episodio, ambas drogas: lamotrigina y litio fueron significativamente superiores que el placebo, pero no difiriendo la eficacia entre ambas en relación a este parámetro. Evaluando la características de los episodios que se sucedieron durante el estudio, se observó que los episodios de elevación del humor (manía, hipomanía, y episodios mixtos) fueron mas frecuentes que los episodios depresivos para los grupos bajo tratamiento con lamotrigina y placebo. Por el contrario, la lamotrigina y no el litio, fue superior al placebo para prolongar el tiempo de aparición de un episodio depresivo. Por último, el litio, pero no lamotrigina, fue superior para prolongar el tiempo de ausencia de episodios de manía, hipomanía o mixto. De esta manera, los autores concluyen que existen fuertes evidencias acerca de la eficacia de la lamotrigina en el tratamiento de la recurrencia en la enfermedad bipolar. Esta eficacia es mayor para el control de los síntomas depresivos. El estudio no sugiere que lamotrigina sea efectiva para prevenir la recurrencia y severidad de la sintomatología maniaca. Debido a que el número de pacientes bajo el tratamiento con litio fue menor al originalmente planeado deben utilizarse con extrema precaución los datos reportados en este trabajo acerca de la eficacia de esta droga (9). En enero del 2004 Bauer y Mitchener publicaron “What is a “mood stabilizer”? An evidence-Based response”. En este trabajo los autores reúnen información de 551 artículos, publicados desde junio del 2002. Tras su meticuloso análisis concluyen que el litio, el valproato y la olanzapina poseen eficacia en el tratamiento de los episodios maníacos. Además, plantean que el litio es de utilidad en la atenuación de los episodios depresivos y en su profilaxis; y que la lamotrigina es eficaz en la profilaxis de los episodios depresivos. Finalmente, reafirman al litio como primera droga de elección en el tratamiento del trastorno bipolar (Tabla 1 y 2) (2). Aspectos farmacodinámicos La lamotrigina es un antiepiléptico, bloqueante de los canales de sodio. Produce un bloqueo, uso y voltaje dependiente, de neuronas cultivadas hiperexcitadas repetidamente e inhibe la liberación patológica del glutamato (aminoácido que juega un papel clave en la generación de crisis epilépticas), así como los potenciales de acción evocados tras la TABLA 1 Agentes eficaces en el tratamiento de los síntomas depresivos del trastorno bipolar Agente estudiado Litio Goodwin et al (1972) Baron et al (1975) Mendels (1976) Lamotrigina Calabrese et al (1999) Sackeim et al (1987) N 40 9 13 Diagnóstico Bipolar 1 y 2 Bipolar 1 y 2 Bipolar 1 y 2 192 Bipolar 1 11 Bipolar 1 y 2 Duración 3 semanas 26 semanas 43 días 7 semanas 7 semanas doble doble doble doble doble Placebo Sackeim et al (1993) 28 Bipolar 1 y 2 3 semanas doble no Sackeim et al (2000) 25 Bipolar 1 y 2 3 semanas doble no si si si si no Eficacia resultado mayor que placebo mayor que placebo mayor que placebo mayor que placebo mejora con tratamiento mejora con tratamiento mejora con tratamiento Modificado de: Bauer MS, Mitchner L. What is a “mood satbilizer”? An evidence-based response. Am J Psychiatry 2004;161(1):3-15. TABLA 2 Agentes eficaces en la profilaxis de los síntomas maníacos y depresivos del trastorno bipolar Agente estudiado Litio Baastrup et al (1970) Croppen (1971) Cundall et al (1972) Prien et al (1972) Stallone et al (1973) Fieve et al (1976) Kane et al (1982) Galenberg et al (1989) Bowden et al (2000) Lamotrigina N 50 65 13 205 44 53 22 94 372 Diagnóstico bipolar 1 bipolar 1 y 2 bipolar 1 y 2 bipolar 1 bipolar 1 y 2 bipolar 2 bipolar 2 bipolar 1 bipolar 1 Duración 5 meses 112 semanas 1 año 2 años 2 años 40 meses 2 años 3 años 1 año Ciego doble doble doble doble doble doble doble doble doble Placebo si si si si si si si si si Eficacia resultado litio > placebo litio > placebo litio > placebo litio > placebo litio > placebo litio > placebo litio > placebo litio > placebo litio > placebo Obrocea et al (2002) 35 bipolar 1 y 2 18 semanas doble si lamotrigina>pla cebo 324 Calabrese et al (2004) ciclador rápido cebo 26 semanas doble si lamotrigina>pla Modificado de: Bauer MS, Mitchner L. What is a “mood satbilizer”? An evidence- based response. Am J Psychiatry 2004;161(1):3-15. EDITORIAL SCIENS // 29

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