Views
8 years ago

Psicofarmacología 52

  • Text
  • Trabajo
  • Cognitivas
  • Conectividad
  • Prefrontal
  • Adolescente
  • Neurodesarrollo
  • Vulnerabilidad
  • Estres
  • Hiperdopaminergia
  • Nmda
  • Gabaergica
  • Esquizofrenia
Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.

Prof. Dr. Luis María

Prof. Dr. Luis María Zieher Introducción La patofisiología de la esquizofrenia (EQZ) sólo podrá entenderse en una aproximación integrativa, basada en la neurociencia de sistemas, para tratar de explicar cómo múltiples genes y neurotransmisores pueden actuar de manera sinergística para producir el trastorno. En este trabajo se analizarán por separado los diversos endofenotipos de la enfermedad para tratar de explicar, en base a aproximaciones sistémicas, cómo ocurren los cambios en los distintos sistemas de neurotransmisores (1). Hipofunción GABAérgica Estudios de tejido cerebral post-mortem muestran evidencias de la alteración del sistema GABAérgico (2, 3): • Reducciones en la concentración de GABA cortical. • Reducción de la concentración cortical de GAD, la glutamato decarboxilasa, enzima de síntesis del GABA. • Alteraciones en varios componentes pre-sinápticos del sistema GABAérgico. Las alteraciones no ocurren en todos los tipos de interneuronas GABAérgicas corticales (que son de seis clases diferentes), sino que se reducen a las interneuronas de tipo cesto (basket) y las candelabro (chandelier). Ambos tipos de neuronas contienen una proteína fijadora de calcio (Ca 2+ ), la parvalbúmina, y hacen sinapsis en la región perisomática de las células piramidales. Los estudios neurofisiológicos indican que estas neuronas disparan en altas frecuencias (fast-spiking) y hacen blanco en el segmento inicial del axón (IAS) de las neuronas piramidales, por lo que cumplen un rol clave en el control de las propiedades de disparo de las redes cerebrales y en particular, las oscilaciones gama (30-100 Hz). Si bien existe una modesta reducción en el número de interneuronas, los cambios mayores ocurren en la concentración de proteínas particulares, como la GAD67 y la parvalbúmina. Estos cambios son notorios en muchas regiones corticales y en el hipocampo, sobre todo en CA2/3 y en el “striatum oriens” de la región CA1. Como consecuencia de la menor síntesis y liberación de GABA, se producen cambios adaptativos post-sinápticos, en particular, una up-regulation de receptores GABA A que expresan la subunidad 2 en el complejo pentamérico del canal. Los déficits GABAérgicos en la EQZ son confirmados en experimentos que usan métodos no invasivos, como la resonancia nuclear magnética espectroscópica (RMNs). Más aún, el déficit inhibitorio se constata por estimulación magnética transcraneal en pacientes esquizofrénicos. Hipofunción NMDA La teoría de la hipofunción NMDA en la EQZ reemplaza la inicialmente designada hipoglutamatérgica, ya que el transmisor no disminuye en su liberación, sino que son los receptores NMDA los que generan la hipofunción, lo que se basa en dos hallazgos. Por un lado, los anestésicos disociativos (PCP, MK801 y ketamina) son antagonistas de receptores NMDA; por el otro lado, cuando son usados abusivamente, generan condiciones que semejan la EQZ. Dosis subanestésicas de ketamina administradas a voluntarios sanos inducen síntomas de EQZ más efectivamente que cualquier otra droga conocida (4). No solo reproducen los síntomas negativos, sino también los cognitivos. Por el contrario, la otra droga usada como modelo experimental de EQZ, la anfetamina (droga que incrementa la liberación de DA), induce solo síntomas positivos. Pacientes esquizofrénicos a quienes se administró ketamina presentan una marcada exacerbación de sus síntomas. Estudios más recientes de tipo genético reproducen en animales (roedores) la hipofunción NMDA. Así, una reducción genéticamente inducida de la subunidad R1 del canal NMDA resulta en déficits atencionales, conducta social inapropiada y síntomas cognitivos consistentes con EQZ (con las lógicas limitaciones de todo modelo animal). La subunidad NR1 posee un sitio de fijación de glicina que debe estar ocupado por glicina o D-serina para que el canal NMDA se abra en presencia de glutamato, por lo que a la glicina y a la D-serina se las designa coagonistas. La alteración experimental del sitio de “binding” a glicina también reproduce en animales un fenotipo esquizofrénico (5). Existen dos evidencias directas de la hipofunción NMDA: - Reducción de potenciales evocados en corteza auditiva primaria en la EQZ, que se originan en corrientes NMDA. - Reducción de subunidades NR2A en interneuronas que contienen parvalbúmina (estudios de doble hibridización in situ en muestras post-mortem). Las causas de la hipofunción NMDA en la EQZ son probablemente variadas (6,7), dado que la enfermedad involucra muchos genes y entre otras se pueden mencionar: - Reducción en las concentraciones de los coagonistas glicina y D-serina. - Niveles elevados de antagonistas endógenos, como NAAG o ácido kinurénico. - Alteraciones del estado redox en el canal NMDA. - Reducida expresión o tráfico de canales NMDA. En pacientes esquizofrénicos tratados concomitantemente con antipsicóticos, los agonistas glicina, D-serina y D-cicloserina reducen los síntomas negativos. Un bloqueante (inhibidor endógeno) del transportador de glicina, la sarcosina, no sólo mejora los síntomas negativos sino que, además, mejora la cognición y reduce los síntomas positivos en pacientes esquizofrénicos tratados con antipsicóticos (AP’s). La importancia de la neurotransmisión glutamatérgica en la EQZ es actualmente enfatizada por el ensayo exitoso en fase II de un agonista mGlu2/3 vs olanzapina, realizado por Patil y col. en Rusia (8), siendo el primer tratamiento farmacológico no-dopaminérgico en esta patología. Dado que estos agonistas reducen la liberación de diversos neurotransmisores y la hiperactividad producida por antagonistas NMDA, el efecto puede resultar de una reducción presináptica de la excitación o un incremento de la función post-sináptica de receptores NMDA. En las células piramidales, los potenciales excitatorios postsinápticos (EPSP) son primariamente generados vía canales AMPA. Los canales NMDA en estas células piramidales cumplen un rol fundamental en el aprendizaje. Entonces, ¿por qué el antagonismo NMDA tiene tantos efectos sobre procesos mentales no relacionados al aprendizaje? La respuesta es que los canales NMDA son fundamentales en la generación de EPSP en las interneuronas GABAérgicas. La inhibición aguda de estos canales resulta en una menor inhibición GABAérgica sobre las células piramidales. Este fenómeno de inhibición de la inhibición o desinhibición se traduce en una mayor activación de las neuronas glutamatérgicas con mayor síntesis y liberación de glutamato, que solo se vehiculiza vía AMPA/Kainato por la hipofunción NMDA. Los mayores EPSP’s generados por NMDA se producen en las neuronas GABAérgicas candelabro y basket que median la inhibición retrógrada y que guardan relación con la actividad EEG de la banda gama (30-100 Hz). Si la salida de las interneuronas es reducida por los antagonistas NMDA, la actividad de las células piramidales debe incrementarse, lo que se demuestra por métodos electrofisiológicos en roedores y por métodos imagenológicos y mediciones de metabolitos de glu- 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:52, Octubre 2008 tamato en humanos (9,10). La prolongada hiperactividad de las células piramidales puede, a su vez, generar consecuencias deletéreas como la edematización de las mismas y la aparición de signos de estrés. En conjunto, todos estos datos indican que el antagonismo NMDA produce su mayor efecto vía desinhibición de las células piramidales. Estos datos indican que el antagonismo NMDA produce síntomas del tipo esquizofrénico a través de la desinhibición de las células piramidales. Si esta desinhibición ocurre en la EQZ, debería producirse un incremento en la actividad metabólica del cerebro. Esto ha sido observado por métodos imagenológicos y el incremento de actividad guarda relación con la seriedad de la signosintomatología y es predictiva de anormalidades cognitivas. Empleando modernas técnicas para medir el flujo cerebral con gran resolución espacial, se ha detectado un elevado flujo sanguíneo en el hipocampo de pacientes esquizofrénicos y en particular, en la región CA1. Este incremento mostró una fuerte correlación con la sintomatología psicótica, en particular con la ideación delirante. La desinhibición generada por los antagonistas NMDA es sólo parcial, ya que persiste la excitación de las interneuronas a través de receptores AMPA, lo que explica, la no aparición de actividad de tipo epiléptica que acompañaría a una completa desinhibición. Existe, sin embargo, una asociación entre EQZ y epilepsia, lo que se demuestra por: - Efecto símil epilepsia en EEG de los antagonistas NMDA. - Incrementado riesgo de EQZ en epilépticos. - La epilepsia del lóbulo temporal produce síntomas de tipo esquizofrénico. El efecto inhibitorio sobre las interneuronas GABAérgicas de los antagonistas NMDA presenta variabilidad regional en cuanto al grado de sensibilidad de las interneuronas, siendo mayormente afectadas la corteza entorrinal (en mayor grado que el hipocampo) y la región talámica (lo que acompaña a la apertura de su función de filtro de los ingresos sensoriales). Dado que la actividad sumada de las interneuronas de alta frecuencia de disparo ejercen un control de retroalimentación negativa sobre el disparo generalizado de las neuronas piramidales, eso lleva a una función de tipo homeostático, adecuando continuadamente la mayor o menor salida de un “sistema” en función de las necesidades emergentes del procesamiento en redes. La aplicación aguda de un antagonista NMDA, lleva a una interferencia con esta función homeostática, ya que reduce la ganancia de la retroalimentación negativa. A ello debe sumarse un efecto de curso temporal lento, ya que el tratamiento por varios días con antagonistas NMDA lleva a una reducción de la GAD67 y el ARN mensajero de la parvalbúmina, lo que debe seguramente reducir el GABA y su efecto inhibitorio. Esto se observa también en otros modelos de EQZ con registros electrofisiológicos de células piramidales que muestran reducida inhibición evocada y disminución de amplitud de potenciales post-sinápticos inhibitorios (miniatura). En cultivos celulares de células piramidales e interneuronas se puede demostrar (fácilmente en un modelo simple) el efecto de los antagonistas de receptores NMDA sobre la reducción de la GAD67, indicando que el mismo se origina en un mecanismo de circuitos locales, que la reducción de la GAD67 solo ocurre en las células parvalbumina positivas, sin muerte celular, que el bloqueo del receptor NR2A está involucrado y que los cambios en los niveles de proteínas son consecutivos al ingreso de Ca 2+ y la intervención de la NADPH-oxidasa (Nox, ref. 11). Dado que la propia parvalbúmina cumple la función homeostática como buffer del Ca 2+ , la reducción de esta proteína, que ocurre tanto en la EQZ como en el efecto a largo plazo de los antagonistas NMDA llevaría, tanto en la descarga sincrónica de GABA como la que sigue durante bastante tiempo luego del potencial de acción (con liberación retardada de GABA producida por la “cola” de la elevación de Ca 2+ intracelular), a una disminución de la salida inhibitoria de las interneuronas. En esta función homeostática, los canales NMDA funcionan como “sensores” de la actividad de las células piramidales y la ejercen a través de la GAD67 y la parvalbúmina. Si el sensor funciona mal, la interneurona sintetiza menos GABA y parvalbúmina en un intento de llevar la actividad de la célula piramidal a su nivel correcto que, en este contexto, resulta mal adaptativa resultando en una sobreactividad de las células piramidales. Estado hiperdopaminérgico Este estado es característico de la EQZ y puede ser una de las consecuencias de la hipofunción NMDA (12). Los antagonistas de los receptores NMDA estimulan la liberación de DA en modelos animales y en humanos. Así, en sujetos esquizofrénicos se han encontrado anormalidades en procesos sensoriales mediados por la corteza sensorial y en funciones de alto nivel, como la memoria de trabajo en la CPF. Parece ser que la desinhibición en la región hipocampal jugaría un rol especial en la estimulación del estado hiperdopaminérgico y la psicosis consecuente, por lo que se ha implicado a esta región con la EQZ y en formas de psicosis no esquizofrénica. La activación artificial del subículum, estructura de salida de los circuitos trisinápticos del hipocampo, es “suficiente” para incrementar la población de neuronas dopaminérgicas activas en el área tegmental ventral (ATV) y liberar dopamina. En un modelo animal de EQZ, en el cual se reducen las interneuronas en hipocampo por administración de un mitógeno en la fase tardía de la gestación, los animales presentan: - una elevada actividad en el ATV, - hiperrespuesta a anfetamina en adultos. Estos efectos son revertidos inactivando el subículum, lo que indica que la región hipocampal es necesaria para producir el estado hiperdopaminérgico (13). Las células del ATV proyectan al hipocampo e intervienen en la consolidación de la potenciación de largo plazo (LTP) y la entrada de información en memorias de largo plazo. La DA produce un efecto neto de desinhibición y, en pacientes esquizofrénicos, la señal de RNMf muestra falencias en la habituación ante la repetida presentación de un estímulo (caras emocionales): todo es novedoso, mostrando que el filtrado de los estímulos sensoriales es deficiente y, por ende, el procesamiento sensorial resulta sobrecargado. La desinhibición de las células piramidales por las interneuronas de alta frecuencia de descarga está también involucrada en la generación de las oscilaciones gamma y hay buenas razones para creer que las anormalidades de esta oscilación contribuyen con algunos de los síntomas de EQZ. Las oscilaciones gamma (30-100 Hz) se detectan en potenciales de campo y en el EEG, reflejando la descarga sincronizada de grupos de células piramidales. En la EQZ hay una reducción de oscilaciones gamma, la cual está correlacionada con la severidad de los síntomas negativos. La reducción se presenta en tareas que no requieren atención y puede ser observada en pacientes no medicados. Los antagonistas de receptores NMDA las reducen y esto se puede constatar en slices de corteza entorrinal. En el hipocampo, el knock-out génico de GluR1 o GluR4 en las interneuronas parvalbúmina, al reducir la inhibición por retroalimentación sobre las interneuronas GABAérgicas, conduce a una reducción del poder de las ondas gamma, acompañado de déficits en tareas de memoria hipocampal. Dado que el código neural organizado por las oscilaciones gamma es crítico para la EDITORIAL SCIENS // 11

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015