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Psicofarmacología 53

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Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.

Dr. Roberto S. Gilszlak,

Dr. Roberto S. Gilszlak, Dr. Sebastián Estensoro neurotransmisores clásicos (rango milimolar), y sin embargo son activos y sus receptores responden bien a esas bajas concentraciones. Tal vez la diferencia más sorprendente entre los neurotransmisores convencionales y los neuropéptidos está en la biosíntesis. Ya que las monoaminas y los aminoácidos (glutamato, GABA, etcétera) se forman a partir de los aminoácidos derivados de la dieta por uno o más pasos enzimáticos, cuyo producto final es la molécula activa del neurotransmisor, la que es almacenada en el terminal sináptico hasta su liberación. Una vez liberado, el neurotransmisor puede ser recapturado por el terminal presináptico de una manera activa, disminuyendo así los requerimientos para la síntesis de “Novo”. En cambio la síntesis del neuropéptido está dirigida por el ácido ribonucleico mensajero y por lo tanto solo puede tener lugar en los ribosomas y en consecuencia, solo se produce en el citosol del cuerpo o de las dendritas de la neurona. A nivel ribosomal se forma la prohormona, el precursor inactivo del neuropéptido. Para ser biológicamente activa la prohormona deberá clivarse por la acción de enzimas proteolíticas selectivas. Una vez sintetizada la prohormona a nivel ribosomal, es empaquetada en vesículas en el retículo endoplasmático liso y transportada desde el citosol al terminal nervioso. Por lo general los neurotransmisores peptídicos son liberados por las neuronas cuando son estimuladas a mayores frecuencias que las que se requieren para lograr la liberación de los neurotransmisores convencionales. La liberación del neuropéptido al igual que la de los neurotransmisores clásicos es Ca 2+ dependiente, y sus receptores tienen 7 dominios transmembrana y están acoplados a la proteína G. Por lo tanto sus efectos están necesariamente mediados por los segundos mensajeros como el Ca 2+ , los nucleótidos cíclicos, o los fosfatos del inositol. Muchos neuropéptidos coexisten con otros neurotransmisores. Incluso se ha observado que células que expresan receptores acoplados a la proteína G de neuropéptidos y de aminas biógenas, permiten una estimulación dual y convergente. En éstos y otros casos de cotransmisión se considera que los péptidos aumentan la plasticidad y enriquecen la acción del neurotransmisor primario. Por ejemplo cuando en la estimulación parasimpática de alta frecuencia de las glándulas salivales, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) incrementa el control parasimpático de la salivación a partir de incrementar el flujo sanguíneo. O el neuropéptido Y (NPY), que se encuentra en muchas neuronas simpáticas y que se libera también con la activación a altas frecuencias, sensibiliza las células del músculo liso a las señales adrenérgicas. El VIP a nivel cortical aumenta la respuesta del AMPc a bajas dosis de noradrenalina o la galanina que puede cambiar la liberación de acetilcolina en el hipocampo ventral, etcétera. Pero los neuropéptidos en ocasiones también actúan como un neurotransmisor primario y además de accionar directamente en los receptores postsinápticos, también pueden actuar en el terminal presináptico (efecto autócrino) o en las células adyacentes (efecto yuxtácrino y parácrino), e incluso pueden utilizar la circulación o difundirse por el espacio intercelular para alcanzar blancos más distantes (efecto endócrino). Más aún hay evidencia de que las formas catabólicas de un péptido secretado, es decir los fragmentos de un péptido activo, pueden tener un valor de señal, tanto para la neurona que segrega el péptido activo como para la neurona postsináptica. Esto que no pretende ser exhaustivo, muestra claramente que los neuropéptidos tiene un rol importante en la sintonía fina a nivel de la interacción y comunicación neuronal. Hace poco quedo claro que los precursores de los neuropéptidos son metabolizados de manera específica en cada tejido, donde las prohormonas se expresan en más de un tejido y su procesamiento no es el mismo en los diferentes tejidos. Por ejemplo, las células corticotropas hipofisarias clivan la proopiomelanocortina (POMC) en adrenocorticotropina (ACTH), una hormona que estimula la producción de glucocorticoides adrenales. Y las neuronas del núcleo arcuato clivan la ACTH (1-39) creando un péptido más pequeño ACTH (1-13), que no puede estimular la corteza adrenal pero, en cambio, tiene potentes efectos conductuales en el SNC. Las células melanotropas del lóbulo intermedio de la hipófisis, van un paso más lejos y α-N-acetilan la ACTH (1-13) produciendo la hormona a-melanocito estimulante (a-MSH), que tiene la propiedad de oscurecer la piel. De manera similar, las células corticotropas producen b-lipoproteína (bLPH), que no tiene actividad como péptido opiáceo, mientras las células melanotropas y algunas neuronas del SNC clivan a la b-lipoproteína y producen el péptido opiáceo endógeno más potente, la b-endorfina. El control celular de estos diferentes modelos de procesamiento de las prohormonas en los diferentes grupos celulares, como el caso de POMC que acabamos de ver, está comenzando a entenderse, con la ayuda de la identificación de las enzimas que median estos pasos metabólicos. Los péptidos neuroactivos descubiertos a la fecha, exceden varias docenas y se agrupan según su similitud funcional y estructural. Los avances técnicos, nos dan hoy en día, la capacidad de sintetizar péptidos de secuencia definida y ésta es una técnica poderosa, que nos sirve no solo para ampliar los análisis moleculares, sino también para desarrollar poderosas drogas activas sobre el SNC. Se pueden por ejemplo usar para estudiar proteínas: al secuenciar los péptidos en base a la secuencias de su ácido nucleído y de formar anticuerpos dirigidos contra estos péptidos, se pueden utilizar éstos anticuerpos para aislar la proteína intacta de una célula. Los péptidos sintéticos pueden ayudar a definir las reglas que gobiernan la estructura tridimensional de las proteínas. Los péptidos sintéticos nos pueden ayudar a aislar receptores y otras moléculas señal o pueden utilizarse como fármacos, como por ejemplo el PT 141 o “bremelanotide”, un análogo sintético del a-MSH y agonista de los receptores de melanocortina MC3R y MC4R, que se expresan en el SNC. Durante los estudios preclínicos del desarrollo de péptidos melanotrópicos súper potentes, que se llevaron a cabo en la búsqueda de drogas que favorezcan el bronceado o la pigmentación de la piel en un intento de incrementar de la resistencia de la misma al daño que causan los rayos solares y UV, se hizo evidente que los péptidos melanotrópicos también regulan algunos aspectos de la sexualidad humana de ambos géneros. La importancia tanto clínica como comercial de éste descubrimiento es obvia. El receptor a melanocortina 4 (MC4R) tiene mucha importancia en estos efectos. Es un receptor acoplado a la 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:53, Noviembre 2008 proteína Gs que, a partir de la enzima adenilato ciclasa, incrementa el AMPc, que a su vez activa a la proteína quinasa A (PKA). La PKA fosforila numerosos sustratos específicos, incluyendo canales iónicos, receptores, enzimas, síntesis de neurotransmisores, etcétera. También entra en el núcleo y fosforila factores de transcripción, como es la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB). El CREB fosforilado se une a secuencias específicas del ADN y promueve fuertemente su transcripción. Entre los genes regulados por el CREB están los genes tempranos inmediatos c-Fos y c-Jun. El PT 141 (un heptapéptido cíclico) que, actuando como neurotransmisor o como neurohormona, se mostró particularmente eficaz en estimular el interés y la libido sexual, con un franco mejoramiento en la erección en los varones (mejor respuesta que el sildenafil) y en las mujeres con un aumento del interés, de la respuesta sexual subjetiva y de la irrigación sanguínea vaginal. Con dosis únicas nasales, el PT 141, mejoró el interés y la respuesta sexual de mujeres y hombres con trastornos sexuales. Mecanismo y Sitio de Acción de a-MSH Además del mapeo de receptores, de investigaciones de binding y de antagonismo de receptores conjuntamente con estudios de la conducta, se desarrollaron otras herramientas para averiguar el sitio de acción de diversas sustancias en el cerebro. Una de ellas es haciendo un mapa de neuronas o regiones del cerebro que son activadas o estimuladas luego de la exposición a una determinada droga, por medio del análisis de la expresión de genes tempranos inmediatos (por ejemplo, el c-Fos). Se observó, en ratas macho durante la exposición intranuclear a bremenalotide en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, que estimuló la expresión del gen temprano inmediato c-Fos (12). Estas regiones también expresan receptores a melanocortina 3-4 (MCr 3-4) y están asociados a conducta sexual del macho (13). El agonista endógeno a-MSH, actuando sobre los receptores MCr 3-4, provoca incremento de la acumulación de AMPc, movilización del Ca 2+ e internalización del receptor; estas acciones son dosis dependientes. Experiencias con agonistas no péptidos demostraron una importante diferencia en la activación e internalización del MC4r; por lo tanto esto provee evidencias de la acción agonista dependiendo del estado conformacional (14). Resumiendo esta información podemos decir que asumimos la presunción que bremenalotide inicia la erección peneana a través del agonismo sobre los receptores melanocortina (MCr) en núcleos del hipotálamo, estimulando la producción de óxido nítrico (NO) en las terminaciones nerviosas y el endotelio del cuerpo cavernoso. En hembras el mecanismo de acción parece ser más complejo. Luego de la inyección subcutánea de bremenalotide, el cerebro de las ratas hembra expresa c-Fos en el núcleo accumbens, área preóptica medial, área tegmental ventral, núcleo arcuato y regiones medial y basolateral de la amígdala (15). Estas regiones están involucradas en distintos aspectos de la conducta sexual como la motivación y la excitación (16). La estimulación selectiva de estas regiones sugiere que la administración sistémica de bremenalotide induce conductas de motivación y excitación sexual. Habría que investigar si, además, se produce una activación de FIGURA 5 Bremelanotide mecanismo de Acción Mecanismo de acción de Bremelanotide: Bajo condiciones fisiológicas normales, los sistemas sensoriales transmiten información sobre estimulación sexual a regiones específicas del cerebro, las cuales, entonces, envían una señal nerviosa selectiva a los cuerpos cavernosos del pene y estimulan la liberación de óxido nítrico (NO). El NO se une a guanilil-ciclasas cistosólicas solubles, produciendo un aumento de GMP cíclico (GMPc), lo cual como resultado, genera la vasodilatación y la erección peniana. Sin embargo, este proceso también cataliza la fosforilación de fosfodiesterasa-5 (PDE-5). PDE-5 se une a GMPc, que entonces se hidroliza a 5'-GMP, la cual no es activa. El sildenafil, vardenafil y tadalafil administrados por vía oral inhiben selectivamente la PDE-5, evitando la hidrólisis de GMPc. Esto aumenta o facilita la vasodilatación y la erección. Por el contrario, el bremelanotide administrada por vía nasal actúa centralmente a nivel de los receptores de la melanocortina 3 y 4, para estimular núcleos específicos en el hipotálamo que se proyectan (por medio de otras regiones del cerebro) a los cuerpos cavernosos del pene. Esta estimulación melanocortinérgica central produce un aumento local del NO en el pene, lo cual origina o causa la vasodilatación, el engrosamiento y la erección peniana. Modificado de: Shadiack AM, Sharma SD, Dennis C, Earle K, Spana C, Hallam T. Melanocortins in the Treatment of Male and Female Sexual Dysfunction. Curr Top Med Chem 2007; 7(11):1137-44. la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS) central que llevaría a un incremento del deseo sexual (11). Son múltiples y variadas las funciones que regulan estos receptores y sus ligandos. Las expresiones del gen proopiomelanocortina (POMC), ACTH, a- MSM, b-MSH, g-MSH, son derivados de POMC. Cada uno de ellos posee una secuencia central (“core”) de Hi-Fe-Arg-Tr esencial para la actividad biológica agonista. Interactúan con cinco receptores a melanocortina (MCr1,MCr2, MCr3, MCr4 y MCr5) que modulan y controlan variadas e importantes funciones biológicas como hormonas, periféricamente, y como neurotransmisores a nivel central, tales como la pigmentación, la función adrenal, la respuesta al estrés, miedo/lucha, la homeostasis energética, la conducta alimentaria, la función y motivación sexual, el dolor, la respuesta inmune y se cree están involucrados en muchas y variadas enfermedades como trastornos de la pigmentación, trastornos adrenales, obesidad, anorexia, dolor neuropático crónico, respuesta inflamatoria, etcétera (18). Hasta hoy se han caracterizado y clonado cinco subtipos de MCr con diferentes expresiones en tejido cerebral o periférico. Los receptores que interesan para este estudio son los MCr3 y MCr4. Ambos receptores y sus ligandos agonistas naturales están involucrados con la conducta sexual (19). Efectos del bremenalotide en hombres (Figura 6) Las primeras observaciones, sobre los efectos clínicos del bre- EDITORIAL SCIENS // 15

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