Psicofarmacología 53

Psicofarmacología 8:53, Noviembre 2008 Vínculos entre los corticoides y la esquizofrenia Links between Corticoids and Schizophrenia Fecha de recepción: 27 de mayo de 2008 // Fecha de aceptación: 01 de agosto de 2008 Resumen Los glucocorticoides (GCs) modulan respuestas adaptativas al estrés. Actúan sobre múltiples órganos, incluyendo el cerebro. Sus efectos sobre el Sistema Nervioso Central varían según la especie, las concentraciones de la hormona, su cronología y la duración de la exposición. Los GCs ejercen efectos en el despertar, el comportamiento, la cognición, la memoria y el humor. Los GCs aumentan por el estrés; ingresan al cerebro y se unen a los receptores mineralcorticoideos con alta afinidad y a los glucocorticoideos con baja afinidad; dichos receptores difieren en la distribución en cerebro y en su patrón funcional. Después del estrés, los GCs aumentan la excitabilidad celular del hipocampo; estos efectos son rápidos y mediados por una vía no genómica. Simultáneamente, los GCs inician procesos lentos, a través de acciones genómicas, que atenúan posteriormente el flujo de información excitatoria. Los efectos adaptativos de los GCs pueden ser poco adaptativos cuando el estrés es repetitivo: la normalización de la actividad neuronal es menos eficiente, la inducción de la potenciación de largo plazo está reducida y se atenúan las respuestas a la serotonina. Esto contribuiría a generar trastornos relacionados con el estrés, como depresión, ansiedad y esquizofrenia. Además, existen interacciones potenciales entre diferentes drogas y el eje hipotálamohipofiso-adrenal. Los antipsicóticos, por ejemplo, pueden disminuir el hipercortisolismo inducido previamente por la esquizofrenia. Más aún, algunas drogas antiglucocorticoideas han resultado efectivas en el tratamiento de ciertas condiciones psiquiátricas. Abstract Glucocorticoids (GCs) modulate adaptive responses to stress. They act on multiple organs, including the brain. Their effects on the Central Nervous System vary depending on the species, hormone concentrations, their chronology, and on the exposure duration. GCs have an effect on waking up, behavior, cognition, memory and mood. GCs increase under stress conditions; they enter the brain and bind with highaffinity mineralocorticoid receptors and with low-affinity glucocorticoids; such receptors differ in cerebral distribution and functional pattern. Besides from stress, GCs increase hippocampal cellular excitability; these effects are rapid and are mediated via non-genomic pathway. Simultaneously, GCs initiate slow processes through genomic actions that subsequently attenuate the influx of excitatory information. The adaptive effects of GCs may turn out to be fairly adaptive when stress is repetitive: the normalization of neural activity is less efficient, long-term potentiation induction is decreased, and responses to serotonin attenuate. This would contribute to generate stress-related disorders, such as depression, anxiety and schizophrenia. Additionally, there are also potential interactions between different drugs and the hypothalamic-hypophysial-adrenal axis. Antipsychotics, for instance, can reduce hypercortisolism previously induced by schizophrenia. What is more, some antiglucocorticoid drugs have turned out to be effective for the treatment of certain psychiatric conditions. Palabras clave Glucocorticoides, esquizofrenia, hipocampo, eje HHA, antipsicóticos. Key words Glucocorticoids, schizophrenia, hippoccampus, HHA axis, antipsychotics. Dra. Paula Antúnez Médica especialista en Endocrinología y en Medicina Interna. Docente Ia de 1° Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Coordinadora del Módulo de Farmacología Endocrinológica de la Carrera de Médico Especialista en Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Miembro de la Sociedad Argentina de Endocrinología, de la Sociedad Argentina de Osteopo-rosis y de la Sociedad Americana de Endocrinología. Puede consultar otros artículos publicados por el autor en la revista psicofarmacología en www.sciens.com.ar EDITORIAL SCIENS // 19

Dra. Paula Antúnez Introducción El sistema o eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (eje HHA) es un sistema neurohormonal que media, junto con otros mediadores (catecolaminas y citoquinas, entre otras) respuestas biológicas al estrés. Las disfunciones del eje límbico-HHA están ligadas a varias patologías psiquiátricas, incluyendo depresión, ansiedad y esquizofrenia, de manera etiopatogénica o como epifenómeno (1). Los vínculos entre depresión, ansiedad y corticoides se conocen desde hace tiempo, pero la relación con la esquizofrenia se ha dilucidado recientemente. En esta revisión analizaremos el rol fisiopatogénico del eje HHA en la esquizofrenia, sus implicancias y aspectos farmacológicos relacionados. Acciones del sistema hipotálamo-hipofiso-adrenal en el Sistema Nervioso Central (SNC) El eje HHA se organiza de la manera que se ilustra en figura 1: en respuesta a estresores, el núcleo periventricular del hipotálamo secreta la hormona liberadora de corticotrofina (corticotrophinreleasing hormone, CRH), que estimula la liberación desde la hipófisis de corticotrofina (adenocorticotropic hormone, ACTH), que promueve la secreción de glucocorticoides (GCs) por parte de las glándulas suprarrenales. Existe un mecanismo de retroalimentación negativa de éstos sobre los niveles centrales del eje (2). Los GCs (cortisol en primates) ejercen efectos permisivos en varios sistemas, incluyendo la modulación de las funciones cardiovascular, inmunológica, cerebral, metabólica y del manejo corporal de fluidos. En los primates, el cortisol interactúa con otros integrantes de la respuesta a estresores y, de manera sincrónica, regulan la excitabilidad de diversas redes neuronales. Existe un ritmo circadiano en la secreción de GC, con un pico matutino, posterior declinación diurna, y un segundo pico, de menor magnitud, temprano por la tarde, hasta llegar a un nivel mínimo al momento de iniciar el sueño, para volver a elevarse paulatinamente durante el mismo. Existen notables diferencias interindividuales en las características de este ritmo circadiano, debido a factores genéticos y ambientales. Asimismo, ocurren variaciones en las características del ritmo circadiano, así como en otros aspectos del eje HHA, en diversas patologías psiquiátricas. Los GCs ejercen sus acciones uniéndose a dos tipos de receptores: glucocorticoideos (GRs) y mineralocorticoideos (MRs), que se encuentran dentro de múltiples tipos celulares, incluyendo neuronas. Estos receptores pueden causar cambios genómicos lentos y no-genómicos rápidos sobre las funciones e incluso sobre FIGURA 1 Eje hipotálamo-hipófiso-adrenal Modificado de Walker, E.,Mittal, V., Tessner,K. Stress and the Hypothalamic Pituitary Adrenal Axis in the Developmental Course of Schizophrenia. Annu. Rev. Clin. Psychol. 2008; 4:189-216. la estructura de ciertas neuronas (3, 4). Llamativamente, los MRs tienen afinidad diez veces mayor por los GCs que los GRs. Es por eso que en condiciones basales, los GCs se ligan primariamente a MRs, pero cuando existen niveles circulantes más elevados de GCs, como en situaciones de estrés, se incrementa la unión a GRs, y de esta manera aumenta la exposición neuronal a la acción de los GCs. Como resultado de la unión de GCs a GRs, se observan efectos rápidos (en minutos) y lentos (en horas). En general, las elevaciones iniciales en los niveles de GCs estimulan los centros de alerta cortical y facilitan las funciones cognitivas y de obtención de energía, mientras que los efectos tardíos conducen a la atenuación de la excitación neuronal, que revierte el estímulo inicial (2). La actividad, así como la pulsatilidad característica del eje HHA, están determinadas por una interacción dinámica entre los niveles oscilantes de cortisol y las diferentes cinéticas de activación de los receptores GC y MC. Los receptores GC tienen un patrón bifásico de respuesta regulado en parte por una rápida y específica regulación descendente mediada por proteosomas interactuando con receptores GC activados, que interrumpen la secreción de GC, determinando la pulsatilidad de su secreción (5). A través del receptor MC, los GC mantienen el nivel basal de actividad del eje HHA, mientras que a través del receptor GC, se logra la activación del eje ante el estrés, así como la retroalimentación negativa del mismo (6). Los dos subtipos de receptores, GRs y MRs, difieren en su patrón de expresión en diferentes regiones cerebrales: el receptor GC se expresa ampliamente en prácticamente todo el cerebro, mientras que el MC se concentra en el sistema límbico (hipocampo, amígdala y núcleo septal lateral) y en algunas áreas corticales (7). Ambos tipos de receptores están presentes en el hipotálamo e intervienen en la modulación del eje HHA (8), que es necesaria para la adaptación a las demandas ambientales. Acciones de los GC en el hipocampo Una de las maneras en que las hormonas mediadoras del estrés actúan sobre el cerebro es cambiando la función y/o la estructura de neuronas. Entre estos últimos mecanismos de plasticidad neuronal cabe mencionar el reemplazo de neuronas y la remodelación de dendritas. El hipocampo es una de las regiones del cerebro más maleables, e interviene en funciones cognitivas, y de ahí se comprende que sea un órgano blanco de las acciones de los GC. Los efectos de los GC sobre el hipocampo involucran su interacción con otros sistemas neuroquímicos, incluyendo la serotonina, el GABA y el glutamato (10). Los efectos de los GC en algunas regiones del hipocampo son bifásicas, en otras monofásicas. Esto depende del nivel circulante de GCs, del tiempo de exposición y de la presencia o no de ambas clases de receptores: donde existen de una sola clase, se observará un solo efecto, en donde se encuentran tanto receptores MC como GC, más de una acción, siendo a veces acciones antagónicas. El receptor MR se distribuye por todo el hipocampo, mientras que el GR lo hace de manera más selectiva, concentrándose en el giro dentado y en las subregiones CA1 y CA2 (3, 11). Es por la presencia de ambos tipos de receptores, y porque estos median efectos genómicos y no genómicos diferentes, además de poseer diferente afinidad por los GCs (3), que el hipocampo es sensible a diversos efectos de los GC, por ejemplo el efecto opuesto sobre las funciones mentales que tiene el estrés agudo respecto al crónico, y la retroalimentación del eje HHA. En este 20 // EDITORIAL SCIENS