Psicofarmacología 53

Dr. Guillermo Joaquín

Dr. Guillermo Joaquín Hönig Las células gliales están implicadas en gran variedad de funciones como: ser sustrato celular para la migración neuronal durante el neurodesarrollo, la homeostasis iónica, la recuperación de neurotransmisores, la contribución al sistema inmune en el Sistema Nervioso Central y la neuromodulación. También se localizó específica pérdida de la astroglia en la CPFDL. Se cree que el tratamiento antipsicótico aumentaría el número de células gliales (37). Las neuronas piramidales de la capa 3 de la CPFDL, tienen una reducción en el volumen del soma neuronal en la esquizofrenia. Estas neuronas dan una gran cantidad de las sinapsis exitatorias intrínsecas de la región. Esta reducción sugeriría que las sinapsis producidas por los axones colaterales intrínsecos de estas neuronas estarían reducidas en número porque el volumen somático tiende a ser correlativo con el tamaño del árbol axonal neuronal (10). Se determinó la densidad de las espinas dendríticas, que es un marcador de inputs excitatorios, de las dendritas basilares de las neuronas piramidales de la capa 3 en su parte superficial y profunda. Teñidas con impregnación Golgi de la CPFD (área 46) y también de la corteza visual primaria (área 17) en esquizofrénicos, controles sanos y sujetos con trastornos psiquiátricos no esquizofrénicos (34). Las espinas dendríticas solo de la parte profunda la capa 3 de la CPFDL (área 46) en esquizofrénicos presentaba una disminución de la densidad de las espinas dendríticas en un 23% y un 16% en relación a los controles sanos y a los controles psiquiátricos no esquizofrénicos respectivamente. La densidad de las espinas dendríticas en la parte superficial de la lámina 3 y en el área 17 con respecto a los controles sanos y a los pacientes con trastornos psiquiátricos no esquizofrénicos, no presentaban diferencias de significación. La densidad de las espinas dendríticas de la parte profunda de la lámina 3, no presentaba diferencias entre sujetos sanos y con patología psiquiátrica no esquizofrénica tratados con neurolépticos. Lo que habla de la no interferencia de esta alteración en relación al tratamiento antipsicótico. Esto sería consistente con una alteración regional específica de la esquizofrenia, relacionada con una disminución de los inputs córtico corticales y/o tálamo corticales excitatorios a las neuronas piramidales en lo profundo de la capa 3 (34). Las dendritas basilares de las neuronas piramidales de la parte profunda de la lámina 3 son un probable blanco de los axones excitatorios de las proyecciones del Núcleo Medio Dorsal del tálamo y el número de neuronas del NMD aparecerían disminuidas en la esquizofrenia, sumado a que los inputs excitatorios declinan durante la adolescencia en la lamina 3 sobre las neuronas piramidales, momento en el que también con más frecuencia se desencadena la esquizofrenia (34). Fueron estudiados tejidos cerebrales de esquizofrénicos crónicos contra controles sanos con técnicas de impregnación Golgi, y se determinó el tamaño de los campos de las dendritas basilares en la capa 5 en neuronas piramidales por medio de análisis de intersección (35). Los esquizofrénicos tenían 40% menos del total de las intersecciones en el anillo por neurona que los controles. El menor tamaño del campo de las dendritas basilares fue evidenciado tanto en las ramificaciones proximales como en las distales. Acorde a estos resultados, estudios revelan un menor volumen de sustancia gris y mayor densidad de las neuronas piramidales de las áreas 9 y 46 de la CPF que sostienen la reducción del neuropilo. Esto podría reflejar un menor input tálamo-cortical resultando en una disminución en la longitud dendrítica y en la densidad de las espinas dendríticas de las neuronas piramidales de la capa 3. También el input DA de las capas profundas de la corteza estaría disminuido, y el blanco de estas proyecciones serían las neuronas piramidales de la capa 5, que son la fuente primaria de aferencias subcorticales y tienen un feed-back colateral con las neuronas piramidales de la capa 3. La pérdida de proyecciones DA puede estar asociada en la capa 5 a una atrofia similar en la capa 3. La densidad en la capa 5 está aumentada en los esquizofrénicos (35). Existen evidencias sobre las alteraciones en la conectividad intrínseca, sostenidas por los recientes estudios con ADN microarrays sobre la expresión de 7.000 genes en la CPFD, área 9, en personas esquizofrénicas. Alrededor de 250 grupos de genes funcionales manifestaron cambios en la expresión estando presentes los grupos de genes que codifican proteínas involucradas en la regulación presináptica de la liberación de neurotransmisores. Estos descubrimientos podrían indicar muy probablemente un deterioro general en la eficacia sináptica de la CPFD en la esquizofrenia, pudiendo ser esta “primaria” a una anormalidad intrínseca de la CPFD o “secundaria” en respuesta a alteraciones de las aferencias. Los genes específicos que estarían más alterados parecen diferir a través de los sujetos, siendo poco probable que estos descubrimientos puedan ser explicados solamente por la reducción en el número de las sinapsis intrínsecas de la CPFD (10). La expresión del ARN de la sinaptofisina, no aparece reducida en la CPFD de los esquizofrénicos, sugiriendo este dato que la reducción en los marcadores de la sinaptofisina en la CPFD podría tener una causa extrínseca consistente con este ARNm de sinaptofisina que está disminuido en sus niveles en las áreas corticales que proyectan a CPFD. Sin embargo, estos cambios transcripcionales están presentes en otras terminaciones que proyectan en la CPFD. Además estos resultados en la reducción de los niveles de la proteína sinaptofisina en el terminal de estas neuronas, no han sido valorados extensamente (10). En otras investigaciones, fueron evaluadas diferentes proteínas presinápticas que involucran la plasticidad sináptica en CPF de pacientes con esquizofrenia en relación a controles sanos y también en ratas con lesión en hipocampo ventral neonatal (13). Se examinaron con inmunorreactivos la sinaptobrevina, SNAP25 (sinaptosomal associated protein), sintaxina, sinaptifisina GAP- 43 (proteína 43 asociada al crecimiento) y VAMP (proteína de membrana asociada a la vesícula). La inmurreactividad de la VAMP fue menor en los esquizofrénicos que en los controles. No hubo diferencias en la inmunorreactividad de las otras proteínas comparadas, la VAMP mostró mayor inmunorreactividad en ratas lesionadas que en las ratas controles no habiendo diferencias en el resto de las proteínas en las ratas. La diferencias de las VAMP aumentada en el modelo neonatal en ratas con VAMP disminuida en esquizofrénicos, sugiere que las causas que llevan a una disfunción de la CPF u efectos en común del proceso patológico, difieren profundamente en el modelo de ratas y en humanos, a pesar de ciertas similitudes a nivel conductual, de aparición del fenómeno en la adultez temprana, anatómicos y celulares (13, 38, 39). Estos datos sugieren una discrepancia entre la disfunción de la CPF en la esquizofrenia con la que 32 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:53, Noviembre 2008 presentan los modelos de ratas lesionadas para la VAMP. La disminución de la VAMP en los esquizofrénicos en a CPFDL podría sugerir una anormalidad en la fusión de las vesículas sinápticas para la liberación del neurotransmisor. La VAMP junto con la sintaxina y la SNAP-25 forman el complejo SNARE. Hay fuerte evidencia que la VAMP podría tener un rol limitante en la fusión de membrana y podría estar regulada en forma diferente que las otras proteínas del complejo SNARE. Tanto en ratas como en humanos hay dos genes que expresan la VAM, VAMP 1 VAMP 2 . Las dos expresiones fueron reconocidas en el estudio pero la VAMP 1 no es detectable en las neuronas del telencéfalo y la VAMP 2 es abundante en el cerebro anterior, sobretodo en el neocortex (CPFDL). Las tres proteínas del complejo SNARE son necesarias para que se forme, pero las VAMP son disponibilidad más limitada que la sintaxina y la SNAP-25 que están más libremente disponibles para la formación del complejo (13). Ratas con knock out génico para la VAMP 2 mostraron una pérdida completa de la capacidad de liberación del neurotransmisor gatillada por calcio, aunque la fusión sináptica podía ocurrir sugiriendo que la VAMP 2 no es esencial para a fusión sin estimulación pero si es esencial para la fusión seguida a estimulación. El knock out de la VAMP 2 no está asociado a cambios en los niveles de otras proteínas sinápticas, dando a pensar que la regulación de estas proteínas es independiente de las VAMP. El anormal nivel de VAMP en CPF en esquizofrénicos podría resultar en una fallida liberación de neurotransmisor calcio dependiente que se podría correlacionar con los síntomas negativos y el déficit cognitivo presentado en esta patología (13). Datos dispares sobre proteínas presinápticas en la CPF en la esquizofrenia hacen difícil sacar conclusiones definitivas al respecto (13, 38, 39). La disminución en la conectividad sináptica podría ser atribuida también, a una alteración en los inputs. Algunos estudios estructurales de RMI han revelado una disminución del volumen cortical en sujetos esquizofrénicos. El volumen talámico fue correlacionado con el volumen de sustancia blanca en la CPFD de sujetos esquizofrénicos sugiriendo que una reducción en el volumen talámico esta asociado con una pobre proyección axonal en la CPF. (13, 20, 26). En consistencia con esto, estudios postmortem revelan una reducción del núcleo mediodorsal del tálamo (NDM) entre el 17 y el 25% de su volumen y entre un 27 y 40% del total de sus neuronas siendo la principal fuente talámica de proyecciones a la CPF. Estas anormalidades exhibirían una topografía específica. Ha sido reportado reducción en el número de células en el NDM del tálamo y en el núcleo anterior del tálamo (que proyectan a corteza prefrontal y a corteza cingulada anterior), mientras que el núcleo posteromedial, estación de relevo de información sensorial permanece sin afectación. En suma, en el núcleo dorsomedial estarían significativamente disminuidas las neuronas en su parte parvocelular que proyecta principalmente a la corteza prefrontal dorsal, pero no en su parte magnocelular que proyecta principalmente a la corteza prefrontal ventral (10). Finalmente, estudios en sujetos con esquizofrenia que nunca han recibido medicación antipsicótica y en monos tratados por un año con haloperidol, sugieren que esta medicación no reduciría la cantidad de neuronas del NDM del tálamo (10). La reducción del número de células en el núcleo dorsomedial del tálamo podría contribuir tanto a disminuir los marcadores sinápticos en la CPF, como a las alteraciones en la memoria de trabajo observadas en la esquizofrenia dada la dependencia de las tazas de memoria de trabajo con la integridad de las conexiones tálamo corticales. En contraste con otras especies, los primates presentan en el NDM talámico neuronas que proyectan a corteza y otras que proyectan a circuitos locales. Siendo conveniente determinar cual de ellas estaría afectada en la esquizofrenia. La densidad de neuronas del Núcleo Anterior del tálamo que contienen parvalbúmina, una proteína ligadora de calcio, presente en las neuronas de proyección talámicos está disminuida en esquizofrénicos. No se ha determinado aún si esta reducción es por la pérdida de neuronas o bien por una disminución de la actividad en la expresión de la parvalvúmina (10). Varias líneas de investigación son consistentes con la reducción de los inputs en CPF desde NDM del tálamo. Los sujetos con esquizofrenia pero no los que presentan depresión mayor, presentan una disminución en la densidad de las varicosidades con parvalbúmina de las terminales axonales putativas en capa 3 y 4, que es la principal zona de terminación de las proyecciones tálamicas en CPF. En cambio, las varicosidades con parvalbúmina no están disminuidas en la capa 2 y en la parte superficial de la capa 3, lo que sugiere que los cambios producidos en la capa 3 y 4 no serían atribuibles a las alteraciones en los axones terminales del subtipo de neuronas gabaérgicas que contienen parvalbúmina. La reducción específica de las varicosidades que contienen parvalbúmina en esquizofrenia, es consistente con la disminución del número de los terminales axonales provenientes del núcleo dorsomedial talámico en la CPF aunque la reducción específica de axones terminales de circuitos locales no esta excluida (10). Las proyecciones talámicas sobre la CPF principalmente contactan con las espinas dendríticas de las neuronas piramidales. En animales, la eliminación del axon terminal presináptico, produce la reabsorción de la espina dendrítica postsináptica. La reduc- FIGURA 1 GAT-1 (Glutamic Acid Transporter) Transportador de Ácido Glutámico GAD-67 (Glutamic Acid Decarboxilasa) Ácido Glutámico Decarboxilasa Modificado de Lewis D. Neural circuitry aproaches to understanding the pathophysiology of schyzophrenia. Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress. Edited by Kenneth L Davids, Dennis Charney, Josep Coyle y Charles Nemeroff. American College of Neuropsychopharmacology 2002. 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