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Psicofarmacología 54

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Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.

Psicofarmacología 9:54, Febrero 2009 disminución del ARNm para EAAT2 a nivel de la CPF en los esquizofrénicos (42). Otros neuromoduladores y marcadores La colecistokinina (CCK) aumenta la neurotransmisión glutamatérgica. La CCK es coexpresada en subgrupos de neuronas gabaérgicas y glutamatérgicas del cortex entorrinal. Los estudios postmortem muestran una reducción de la expresión del ARNm para la CCK en la CPF y en el Lóbulo Temporal de sujetos con esquizofrenia. El N-Acetil-Aspartil Glutamato (NAAG) es un neuropéptido que se halla en neuronas glutamatérgicas y antagoniza los efectos del glutamato sobre el receptor NMDA. El NAAG es clivado por la carboxipeptidasa II, presente en la membrana glial, produciendo glutamato y N-Metil Aspartato (NNA). Se encontró disminución de la actividad de la carboxipeptidasa II en la CPF y en el hipocampo de sujetos esquizofrénicos, con incremento de los niveles de NAAG. Estudios de imágenes con RMN por espectroscopia in vivo revelaron una selectiva reducción del NAA (N-Acetil Aspartato) en la CPFDL y el hipocampo de sujetos esquizofrénicos. Esto sugeriría que el NAA, un marcador de la integridad neuronal, puede estar disminuido en la esquizofrenia en forma secundaria a la disminución de la carboxipeptidasa II (42). Neuroimagenes funcionales y CPF en la esquizofrenia No se ha delineado una única anormalidad neurofuncional que sea patognomónica de la enfermedad. La disfunción estructural y/o funcional de regiones interconectadas de la corteza y del sistema límbico están presentes en mayor o menor grado, produciendo características fisiopatológicas en cada individuo, siendo la CPF la que juega un especial rol. Cuando la actividad o el metabolismo cerebral son medidos globalmente, los valores que los pacientes presentan son relativamente normales, lo que sería poco esperable si la esquizofrenia fuera un trastorno degenerativo primario. Bajo condiciones de reposo (sin requerir actividades motoras o cognitivas, ni someterlos a sensaciones específicas), los pacientes no presentan anormalidades (45). Sin embargo, han sido descriptos cambios en la lateralización de la función cerebral (23, 25, 45). Valorados durante la activación cognitiva, los pacientes tienden a tener diferencias con los controles normales, en particular una anormal actividad prefrontal durante pruebas que involucran la Memoria de Trabajo (WM). También muestran déficits en la corteza cingulada, alteraciones frontotemporales y otras relaciones intercorticales durante otras tareas cognitivas, como la de recuerdo verbal, stroop test y otros (45). Alteraciones funcionales de la CPFDL Habría una anormal respuesta prefrontal a distintas actividades cognitivas diseñadas para acceder a y/o controlar los circuitos neuronales frontales, en particular la memoria de trabajo. El sitio prefrontal más comúnmente afectado es la CPFDL. Hasta hace poco tiempo, esta anormalidad era vista fisiológicamente como una hiporrespuesta; sin embargo, también se ha reportado una hiperrespuesta prefrontal. La hiperrespuesta ha sido evidenciada con estudios de RMIf (Resonancia Magnética Funcional) y, en menor medida por PET (tomografía por emisión de positrones). La RMIf emplea cortos periodos de tiempo para evaluar información. Esto sugiere que las alteraciones anatómicas y/o químicas observadas en la CPF en la esquizofrenia, pueden manifestarse como un inadecuado sobre-reclutamiento de los circuitos neuronales prefrontales durante desafíos cognitivos y fallas para sostenerlos durante periodos prolongados (24, 28, 45). Efectos del tratamiento antipsicótico Seguimientos longitudinales mostraron que la hipofunción cortical en pacientes crónicos es marcadamente estable a lo largo del tiempo y no es modificada por el largo tratamiento con antipsicóticos. Las anormalidades funcionales prefrontales vistas en la esquizofrenia no han sido observadas en enfermedades que también precisan tratamiento con neurolépticos, como la enfermedad de Huntington. En estudios con gemelos monocigotas concordantes para esquizofrenia, pero que difieren en su historia de ingesta de neurolépticos, se encontró que la mayoría de los gemelos con menor exposición a neurolépticos tenían mayor hipofrontalidad. Estudios que examinaron el metabolismo o flujo sanguíneo cerebral en pacientes medicados y no medicados no mostraron diferencias significativas (22, 45). Alteraciones funcionales del lóbulo frontal han sido encontradas en parientes de primer grado de pacientes esquizofrénicos que nunca fueron tratados con neurolépticos u hospitalizados y pacientes jóvenes que nunca habían recibido neurolépticos (9, 45). Es indiscutible que los pacientes esquizofrénicos responden en forma pobre a las tareas cognitivas que ponen en juego la patofisiología prefrontal, como el WCST (wisconsin card sorting test), el N BACK TEST, la Torre de Londres y otros. Distintos estudios han encontrado una correlación significativa entre la actividad neural prefrontal y la función cognitiva, sugiriendo que estas dos variables están paradigmáticamente vinculadas. La patofisiología prefrontal no puede ser considerada como un epifenómeno patognomónico. Una pobre performance cognitiva no produce por sí misma un cuadro psicopatológico esquizofrénico. Una pobre performance ha sido reportada en pacientes con enfermedad de Huntington y en ancianos normales. Durante el WCST, los pacientes esquizofrénicos mostraron menor rendimiento que los sujetos normales, pero activaron más la región anterior de la CPF que no fue reclutada en los normales (45). Esquizofrénicos gemelos monocigotas discordantes mostraron hipofunción de la CPF acompañada de hiperfunción hipocámpica durante el WCST (18, 19, 9). La sobreactivación y la disminución en la activación han sido descriptas en sujetos normales en un contexto de dificultoso rendimiento. Golberg y col. encontraron que sujetos sanos en condición de rendimiento con tareas duales de memoria de trabajo, ensombrecimiento auditivo y verbal, tenían un significativo decremento en el rendimiento y en el flujo sanguíneo de la CPFDL. Calicott y col. demostraron que sujetos normales exigidos más allá de sus capacidades también mostraban una disminución de su respuesta en la CPFDL (28, 45). La sobreactivación de la CPFDL en la esquizofrenia tiene un antecedente importante en las imágenes de sujetos normales. En el año 1999 Rympa y Esposito encontraron en sujetos sanos prolongados tiempos de reacción (indicador de EDITORIAL SCIENS // 29

Dr. Guillermo Joaquín Hönig dificultad de las tareas) y mayor respuesta neuronal en la CPFDL. El grado de hiper o hipofunción de la CPFDL es predicha por la disminución del N-Acetil Aspartato (NAA), una medida de integridad celular obtenida por resonancia magnética con espectroscopía. Distintas líneas de evidencia sugieren el rol prominente de la disfunción dopaminérgica. En primates no humanos la función óptima de la dopamina es necesaria para el funcionamiento fisiológico de la CPFDL y para maximizar la WM (45). En modelos experimentales, una disrupción corticolímbica de la vía hipocampal inducida en animales durante el neurodesarrollo produciría algunas características de la esquizofrenia, incluyendo el deterioro en la memoria de trabajo, la disminución de NAA y una desregulación dopaminérgica (37,38). La corteza cingulada anterior (CCA) dorsal juega un papel importante en la vigilancia, la atención y la atención sostenida, y es activada por un grupo de tareas que requieren selectivos estímulos respuesta en un marco de información competente como en el STROOP TEST, tareas complejas de control motor, fluencia verbal y memoria de trabajo. Habría una disminución en la activación de la CCA en la esquizofrenia (45). Tanto el aumento como la disminución de la actividad de los ganglios de la base han sido reportadas. Desde 1974 son conocidas las investigaciones de Ingvar y Franzen que estudiaron el flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF) en la esquizofrenia, sugiriendo una redistribución del flujo con relativamente bajo flujo en áreas frontales y mayor flujo en cortezas posteriores (22, 45). Habría indicios de disfunciones en la lateralización funcional en la esquizofrenia. La sobreactivación del lóbulo temporal derecho fue descripta en los primeros estudios. En relación a la conectividad funcional y a las distintas relaciones interregionales, estudios de la WM mostraron la coactivación de la CPF, la CCA y estructuras parietales (45). Bertolino y col. encontraron un fuerte correlato entre el NAA en la CPFDL (indicador de integridad neuronal) y la activación del rCBF durante el WCST, no sólo en la CPFDL sino también en otros sitios que involucran vías de la WM. Estas alteraciones no fueron observadas en controles sanos y podrían reflejar un paso limitante en el desarrollo de la esquizofrenia (30, 45). Hay evidencias de que existen interrelaciones anormales entre la CPF y las áreas temporolímbicas. Weinberger y col. encontraron en gemelos monocigotas discordantes para esquizofrenia, una relación inversa entre el volumen del hipocampo (variable estructural con que mejor diferencia al gemelo enfermo) y el grado de activación de la CPFDL durante procesos cognitivos prefrontales (variable fisiológica mejor diferenciada en los gemelos). Esto sugiere que las alteraciones de la conectividad límbica - neocortical sería consistente pero no confirmatoria de una alteración en el neurodesarrollo. Ha sido sugerido que un anormal desarrollo o plasticidad de la conectividad del hipocampo afectaría el desarrollo y la función de la corteza prefrontal. Meyer - Lindenberg y col. pusieron en evidencia una alteración en la conectividad funcional en la esquizofrenia caracterizada por una hipofrontalidad y un incremento de la actividad témporohipocampal y del cerebelo (45). Utilizando evaluaciones de fluencia verbal y PET aparecieron mayores diferencias de activación entre los sujetos normales y los esquizofrénicos. La activación prefrontal y cortical no estaba acoplada en pacientes normales, no presentando el mismo patrón en pacientes esquizofrénicos. Se encontraron alteraciones en la interconexión neuronal entre las regiones frontales, así como entre la corteza frontal y temporal en los esquizofrénicos, durante tareas de procesamiento semántico, utilizando modelos ecuacionales estructurales (45). Según Anderson, el compromiso de la conectividad entre las regiones prefrontales, algunos núcleos talámicos y el cerebelo serían la causa fundamental del déficit cognitivo en la esquizofrenia (24, 45). La evidencia en imágenes funcionales cerebrales es consistente con la noción de que la esquizofrenia involucra una alteración en las interacciones neuronales y muchas de las características de la esquizofrenia pueden ser vistas como una disfunción en circuitos interregionales, en donde la CPF podría jugar un rol especial. Desde 1974, Ingvar y Franzen vincularon la hipofrontalidad del flujo cerebral regional con retraimiento, inactividad, aislamiento social e hipointencionalidad en los pacientes. La disfunción del lóbulo frontal está consistentemente relacionada con síntomas negativos y déficits cognitivos, en particular las funciones ejecutivas y la memoria de trabajo (45). Resonancia magnética estructural, CPF y esquizofrenia Existirían variaciones fisiológicas en el volumen cerebral medido por RM. Mc Carley encontró menos del 1% de variación en la sustancia gris, blanca y líquido cefalorraquídeo (LCR) cuando se realizaron RM con dos días de diferencia. En 23 estudios de RM ralizados a mujeres durante un año hay una variación del 1,2% del volumen de la cavidad intracraneal, lo que da idea de las variaciones fisiológicas del volumen de la sustancia gris y blanca cerebral. En la esquizofrenia, la mayoría de los estudios (81% de un metaanálisis de 31 estudios), no encontraron anormalidades del contenido total cerebral, aunque el 77% reportó un agrandamiento de los ventrículos laterales, el 67% un agrandamiento del tercer ventrículo y ninguno de los tres estudios que evaluaron el cuarto ventrículo reportaron anormalidades. A pesar de la presencia de alteraciones funcionales, las imágenes estructurales de RM del lóbulo frontal no mostraron hallazgos consistentes (46). En un estudio de RMI con optimización morfométrica basada en volumen de voxeles, se encontraron diferencias selectivas regionales en la sustancia gris del tálamo medio dorsal y de la CPF medial y ventral en los esquizofrénicos. Los investigadores reportaron además una relación entre la pérdida de volumen de sustancia gris y la historia familiar de esquizofrenia (20). Las anormalidades fronto temporales se relacionaron con la gravedad de la sintomatología negativa, lo cual reflejaba la anormal integridad de la CPF medial. En pruebas corregidas en relación al volumen intracraneal se mostró un volumen de sustancia gris relativo significativamente menor y un mayor volumen de LCR. La diferencia regional más significativa observada fue en el tálamo medio dorsal, sobre todo en el izquierdo. También fueron observadas diferencias significativas en la corteza occípito-parietal, corteza premotora, corteza prefrontal medial y orbitaria y en el 30 // EDITORIAL SCIENS

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