Dra. Adriana Sánchez Toranzo intraneuronales, la diferenciación del crecimiento neuronal y para aprovechar el efecto protector ante sustancias neurotóxicas, lo cual genera una notable diferencia en el tiempo de sobrevida neuronal. ¿Cuáles son los tratamientos? Los antidepresivos recientemente incorporados como los fármacos que actúan sobre la neurotransmisión noradrenérgica, serotoninérgica y dopaminérgica, muestran una indudable eficacia en el tratamiento de esta patología, observándose una mejoría en alrededor del 65% de los casos (3, 21, 22). En consecuencia, es de suponer que entre los dos endofenotipos las diferencias se reflejan en tratamientos específicos, cuestión que se contrapone con la idea generalizada de que el mejor tratamiento para la Distimia es el uso de IRSS. A su vez, esto explica también el margen de fracasos totales o parciales de la farmacoterapia en algunos pacientes. • Tratamiento de la Distimia Anérgica El blanco farmacológico en este endofenotipo es, como se mencionó anteriormente, la modulación de la noradrenalina y dopamina en primera instancia; por lo tanto, los IRSS no serían las drogas de primera elección y sí el uso de drogas que eleven los niveles de estos neurotransmisores como el bupropion, venlafaxina, amisulprida y antidepresivos tricíclicos (8). El bupropion es la droga que se propone en primera instancia ya que, al ser un inhibidor de la recaptación de dopamina y noradrenalina, -aunque es un débil bloqueante del transportador de dopamina (DAT) y de noradrenalina (NET)-, produce el antagonismo necesario para generar los efectos terapéuticos esperados. De su metabolismo derivan productos también activos, entre ellos el + enantiómero 6-hidroxibupropion (radafaxine), que actúa como el más potente de los metabolitos con acción también sobre los sistemas noradrenérgicos y dopaminérgicos. Este antidepresivo, entonces, resulta ser un eficaz agente terapéutico para la Distimia Anérgica e indudablemente es uno de los antidepresivos más indicados para el tratamiento de las Distimias y depresiones con un perfil anérgico, como también en la prevención de la depresión estacional. La ventaja de presentar menos somnolencia, disfunción sexual y aumento de peso es otro aspecto a tener en cuenta a la hora de elegirlo como droga de primera elección (23, 24). Otros antidepresivos fueron evaluados para este endofenotipo; dentro de los IRSS, el escitalopram. Si bien con esta droga se observó una eficacia semejante al bupropion, aparecen con mayor frecuencia efectos adversos en el terreno sexual (25). Dentro del grupo de los inhibidores selectivos con acción dual (noradrenalina/serotonina) la venlafaxina a bajas dosis, presenta selectividad en cuanto a la acción serotonérgica, en cambio a dosis elevadas, aunque con menos potencia, bloquea la recaptación noradrenérgica. La pregunta sería ¿por qué esta droga que actúa inhibiendo los transportadores de noradrenalina (NET) y serotonina (SER) genera efectos beneficiosos en el endofenotipo anérgico de la Distimia? La respuesta es que la regulación indirecta produce un incremento de la liberación dopaminérgica en la corteza prefrontal, ya que el NET en esta zona específicamente permite la recaptación dopaminérgica, por lo tanto incrementará este neurotransmisor al disminuir su recaptación presináptica, y como los niveles necesarios de dopamina para ejercer su acción no son elevados, este aumento alcanza para la mejoría terapéutica (17). Datos importantes sobre la venlafaxina los aporta un metaanálisis recientemente realizado por Nemeroff y col, que la compara con los IRSS (fluoxetina, sertralina, paroxetina y citalopam). En el trabajo, el análisis de 34 estudios randomizados y a doble ciego, mostró una significativa superioridad de la venlafaxina con respecto a los IRSS de un 11% a 9%, como así también que dentro de los IRSS, la fluoxetina tiene una diferencia pequeña a favor de ésta con respecto a la sertralina, paroxetina o citalopram (26). Una propuesta novedosa para este endofenotipo es la de la utilización de amisulprida en algunos casos. Esta droga es un antipsicótico atípico del grupo de las benzamidas, con afinidad por los receptores dopaminérgicos D2-D3 específicamente. A bajas dosis produce bloqueo D2 presináptico, aumentando el tono dopaminérgico a través del estímulo de la liberación de este neurotransmisor (27). La amisulprida es generalmente sugerida en su uso para el tratamiento de síntomas negativos en la esquizofrenia. Ultimamente también se realizaron varios estudios en los que se la prueba en el tratamiento de la Distimia pura y también en la depresión doble; en todos ellos se demuestra una significativa eficacia (28). Estudios de comparación de la amisulprida con respecto a IRSS en la evolución del tratamiento de la Distimia, demostró una superioridad de la primera, sobre todo en la mejoría de síntomas característicos de la hipodopaminergia. Comparando su uso con dosis de 50 mg con sertralina a dosis de 50-100 mg durante 12 semanas, la mejoría con amisulpirida es significativamente mejor luego de las 4 semanas y las dos drogas tienen una igualdad de eficacia a las 12 semanas. La amisulpirida es significativamente mejor que la sertralina en las primeras semanas del tratamiento (29). Esto mismo se estudió con fluoxetina, obsevándose mayor proporción de nauseas, dispepsia, anorexia e insomnio con este IRSS y (30), predominando el perfil de efectos adversos endocrinológicos en mujeres con la amisulprida. Con la paroxetina se ve eficacia semejante al comienzo del tratamiento, la combinación con amisulprida presenta una mejoría importante en el área psicosocial (31, 32). La comparación con acetyll-L-carnitina (ALCAR) 500 mg durante 12 semanas, mostró una mejoría considerable con ambos. La mayor tolerancia con ALCAR es de relevancia clínica para el uso en tratamiento prolongado considerando la cronicidad de la Distimia (33). Otro antipsicótico atípico propuesto es el aripiprazol, que comparte su acción dopaminérgica con el anterior. Es de concluir entonces que el uso de antipsicóticos atípicos 12 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 9:54, Febrero 2009 apunta a potenciar los tratamientos antidepresivos en caso de respuesta parcial y resistencia farmacológica (34). Al comparar la amisulprida con el amineptino, también se observó una mejor adherencia al tratamiento, ya que con el amineptino son más frecuentes los episodios de activación con insomnio y nerviosismo (35). Es notorio que la farmacoterapia con antidepresivos que actúan simultáneamente mejorando la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica (SNRI) tienen una respuesta más efectiva que los IRSS (36, 37, 38,39). • Tratamiento de la Distimia Ansiosa Para la Distimia Ansiosa, en cambio, sí están indicados los IRSS como fármacos de primera elección con tratamientos a largo plazo (8, 40). Hay que tener en cuenta dentro de este endofenotipo, y sobre todo cuando la patología es del tipo origen temprano (manifestación antes de los 21 años), que a altas dosis estos antidepresivos pueden producir un estado paradojal de aumento de ansiedad con semejanza a un cuadro de trastorno bipolar II. Con el tiempo, estos pacientes van desenmascarando el cuadro, en cuyo caso será necesario el uso de estabilizantes del estado de ánimo (4, 8). ¿Qué otras causas pueden generar falta de respuesta farmacológica? En este aspecto, múltiples variables farmacogenómicas explican la diferencia en la respuesta farmacológica, siendo muchas veces un blanco los transportadores de los neurotransmisores, los que generan también alteraciones orgánicas sistémicas (10, 15, 16, 41, 42). Los estudios farmacogenómicos se clasifican en dos áreas: por un lado, la que impacta en la farmacocinética y por el otro, la que lo hace en la farmacodinamia. Dentro de la primera, se observan variaciones genéticas que afectan el metabolismo; en este caso de los antidepresivos, los niveles plasmáticos y la vida media. La variable dentro de la respuesta farmacocinética está dada por el polimorfismo a nivel de las isoenzimas del Citocromo P450, sobre todo el gen de CYP2D6 que codifica la debrisoquin hidroxilasa que interviene en el metabolismo de ADT, IRSS, Venlafaxina y otros antidepresivos (10, 43, 44). Este gen presenta una alta incidencia de variables polimórficas; dentro de éstas se identificaron hasta ahora alrededor de 70. Los diferentes fenotipos se clasifican en: 1. Metabolizadores pobres: son homocigotas con alelos nulos, que se caracterizan por la actividad también nula de la debrisoquin hidroxilasa. 2. Metabolizadores intermedios: son heterocigotas con un alelo nulo u homocigotas con alelos de metabolización intermedia, que generan cierto aumento en la actividad de la debrisoquin hidroxilasa y se caracterizan por un metabolismo deficiente, pero no nulo de la actividad enzimática. Estas variables producirán una diferencia en los niveles plasmáticos de los antidepresivos que impactan en la aparición con una mayor o menor frecuencia, sobre todo de efectos adversos. Otra enzima que presenta variaciones genéticas es la triptofano hidroxilasa, necesaria para la síntesis de serotonina. Las variables A218C mostraron que el alelo A está relacionado con una respuesta pobre al tratamiento. El hallazgo del alelo C en 5-HT2A T102C SNP (polimorfismo de un solo nucleótido) está asociado a una respuesta pobre de los IRSS, como también al fracaso de respuesta a la clozapina. Varios estudios farmacogenéticos en antidepresivos están vinculados a la variación en la respuesta neurotransmisora de los receptores a proteínas transportadoras en el SNC, aunque varios de los efectos adversos están regulados a nivel periférico. Otra área de estudio concreta es el gran número de efectos debidos a efectores moleculares. Muchos receptores aminérgicos traducen sus señales a partir de la proteína G. Cambios funcionales en esas proteínas alteran la acción de las drogas. Por ejemplo el polimorfismo funcional C825T de la subunidad b de la Proteína G. Los TT homocigotas muestran una mayor respuesta al tratamiento que los que no tienen ese alelo (Figura 3) (45, 46). La farmacogenética estudia las variaciones de la base genética en cuanto a las respuestas farmacológicas y comprende a la farmacogenómica, que busca en el genoma completo los factores multigénicos que determinan la respuesta farmacológica. Hasta hace un tiempo se utilizaba un método genético anterógrado, en el cual se evaluaba de fenotipo a genotipo. Actualmente, gracias al avance tecnológico, es posible el estudio a través de un sistema genético inverso que va del genotipo al fenotipo, donde la determinación de los polimorfismos del genoma evalúa si ésta se traduce en variables fenotípicas (47). Dentro de la farmacogenética, los estudios de respuesta a los psicofármacos indican una gran influencia de diferentes polimorfismos genéticos. Nuevos descubrimientos en la biología molecular, información genómica entre otras, proponen una nueva generación de estudios dentro de la psiquiatría, que serán indispensable para mejorar las probabilidades FIGURA 3 Farmacogenoma: impacto en farmacocinética y farmacodinamia Modificado de: AB Niculescu III y HS Akiskal. Molecular Psychiatry. 2001;6:363-366. EDITORIAL SCIENS // 13
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