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Psicofarmacología 55

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Psicofarmacología 9:55, Abril 2009 de hipermetilación utilizando estrategias diferentes, uno por administración de metionina (MET) y el otro por manipulación genética (REELER). Modelo MET Este modelo postula que la down regulation de la RELN y la GAD 67 observada en los pacientes con SQZ, se debe a una modificación epigenética por hipermetilación del ADN e histonas, condición que puede emularse con la administración repetida de metionina. El procedimiento del modelo es básicamente sencillo. Consiste en la administración continuada de una dosis fija de metionina durante 3, 5, 6, 10 o 15 días (6), con el objetivo de promover el aumento de los niveles de SAM y generar un perfil de hipermetilación similar al observado en pacientes esquizofrénicos. De forma paralela a la administración de la dosis fija de metionina, se administró una mezcla de la misma dosis de metionina junto con una dosis fija de valproato, el cual en estudios previos había demostrado revertir los efectos represores de la metilación sobre la transcripción génica (7, 8). Ambos grupos, claro está, fueron contrastados contra un grupo control. Los resultados mostraron que seis días de tratamiento son suficientes para comenzar a observar cambios epigenéticos en los sistemas enzimáticos estudiados. Luego de 6 días de tratamiento con metionina, se observó un incremento significativo de MeCP2 y de MBD2 en las regiones promotoras para RELN y GAD 67 en la corteza frontal de los ratones tratados con metionina. Esto concuerda con perfiles de hipermetilación para aquellas zonas y la consecuente disminución de los niveles de expresión de estas enzimas. Ahora bien, la pregunta que surge a raíz de este planteamiento experimental es cuán específico es el aumento de la metilación para estas regiones. Podría pensarse que el incremento en el reclutamiento de proteínas MBD observado en las regiones promotoras para RELN y GAD 67 es el resultado de un aumento global del reclutamiento de dichas proteínas en diversas regiones promotoras de distintos genes. Sin embargo, para poner a prueba esta hipótesis, se evaluó el reclutamiento de MBDs en las regiones promotoras de GAD 65 en ratones tratados con metionina. El resultado no arrojó cambios significativos en los niveles de GAD 65 en los ratones tratados respecto de los ratones del grupo control, lo que sustenta cierta especificidad de metilación para las regiones de la RELN y la GAD 67 . El valproato o ácido valproico (VPA) ha mostrado comportarse como inhibidor de las HDAC, revirtiendo los cuadros de represión epigenética (7,8). Como se mencionó anteriormente, las MBDs son capaces de reclutar HDAC, por lo tanto es esperable que el VPA revierta de un modo indirecto las acciones represoras de las MBDs. Para probar estas postulación, se les administró a ratones una mezcla de metionina y VPA para observar si éste revertía los efectos hipermetilantes del incremento de la SAM por administración de metionina. De hecho, la administración de VPA (0.1ml/10g) previene de forma significativa los efectos inducidos por la metionina, sugiriendo que en este modelo la metilación es seguida de reclutamiento de HDAC por parte de las MBDs. Una observación interesante es que el VPA, por sí solo, no tiene efectos sobre la epigénesis en esas regiones promotoras, por lo que actuaría revirtiendo la represión epigenética sólo cuando existan niveles de metilación anormales. Modelo REELER Desde hace varios años, se ha postulado a la SQZ como una enfermedad del neurodesarrollo. Considerando el protocolo experimental del modelo MET, no queda claro el papel de la metilación de la región promotora de la RELN y de la GAD 67 y las respuestas que ésta desencadena durante el desarrollo del cerebro que puedan evidenciarse en edades relativamente tardías. El modelo REELER emplea un ratón mutante recesivo para el gen de la RELN (HRM), obtenido por manipulación genética, que posee una capacidad reducida para sintetizar esta proteína. De esta manera, puede generarse desde edades muy tempranas un déficit en la expresión de RELN, para luego evaluar su efecto a posteriori. Con este modelo se podría contestar a los interrogantes: ¿El descenso de los niveles de RELN lleva a un déficit en los niveles de GAD 67 o es al revés? ¿Tales descensos pueden ocurrir de manera simultánea? Ensayos de inmunomarcado demuestran una disminución significativa de los niveles de RELN en la corteza frontal del HRM comparado con el wild type (WTM). Lo interesante es que estos ratones también muestran marcados descensos en los niveles de GAD 67 en diversas regiones de la corteza frontal. Estos hallazgos demuestran que puede producirse un déficit de GAD 67 induciendo primero un déficit en los niveles de RELN, lo cual respondería la primera parte del primer interrogante. Sin embargo, no permite hacer aseveraciones acerca de la segunda parte, es decir, si un previo descenso de los niveles de GAD 67 puede llevar a un descenso en los niveles de RELN (9). Para testear este interrogante, se obtuvieron por manipulación genética ratones capaces de producir niveles disminuidos de GAD 67 y se evaluaron los niveles de RELN en los mismos. Interesantemente, los niveles de RELN en dichos ratones no se vieron significativamente afectados, sugiriendo que es posible inducir un descenso de GAD 67 produciendo uno previo de RELN, pero no al revés (9). Otro hallazgo interesante es que en ninguno de los ratones mutantes se encontraron cambios en los niveles de GAD 65 , indicando una relación estrecha y específica entre el sistema de la RELN y el de la GAD 67 (9). Al tratarse de un modelo del neurodesarrollo, el REELER permite evaluar parámetros como la disminución del grosor cortical y el aumento del empaquetamiento celular como consecuencia de la disminución del neuropilo observados en pacientes esquizofrénicos (10, 11). Esto se debe a que el REELER ofrece el tiempo necesario para que ocurran los eventos morfológicos típicos de los pacientes con SQZ. En efecto, los HRM muestran la gran mayoría de alteraciones morfológicas esquizofrénicas, incluyendo, descenso del grosor cortical, disminución del neuropilo y de la densidad de las espinas dendríticas. Conclusiones El modelo MET permite la observación de los mecanismos epigenéticos que llevan a la disminución de la expresión de RELN y GAD 67 . Este modelo permite un estudio adecuado de los mecanismos de epigénesis observados en la SQZ, aunque no permite observar, dado su diseño experimental, los cambios morfológicos típicos de esta patología. El tiempo de tratamiento de los ratones llega a un máximo de 15 días, y se observan alteraciones desde los 6 días (6). Este no es un tiempo lo suficientemente largo como para permitir que la represión epigenética tenga un impacto significativo en la síntesis proteica, de modo que puedan producirse los cambios neuroanatómicos típicos. La pregunta sería si el paso EDITORIAL SCIENS // 31

Mariano José Scolari limitante para poder observar los cambios con este modelo es el tiempo de tratamiento o si, en realidad, solo pueden ser observados experimentalmente con niveles bajos de RELN y/o GAD 67 desde el neurodesarrollo temprano. De ser así, el modelo REELER cuenta con una ventaja importante. Este modelo recrea las alteraciones anatómicas típicas de la SQZ con excepción del agrandamiento ventricular que aún no ha sido demostrado (12). El modelo REELER permite la observación de los mecanismos que alteran la síntesis de GAD 67 , pero no permite observar los mecanismos que reducen la expresión de RELN, pues esta se ha deprimido de manera intencional. Sin embargo, no quedan dudas de que el modelo de manipulación genética se muestra mucho más completo y confiable que el MET, pues solo se induce un déficit comprobado de la enfermedad con la sola desventaja de no poder comprobar con certeza el mecanismo subyacente, para lo cual un nuevo modelo o más estudios serían necesarios. Finalmente, más allá de las ventajas y desventajas que ofrezca cada modelo, la HE de la SQZ encuentra sustento en ellos y sienta las bases para un nuevo avance en el conocimiento de la fisiopatología de esta enfermedad. Lejos de ser una hipótesis definitiva, la HE pone a nuestro alcance otra herramienta farmacológica para el tratamiento de la SQZ: el VPA. Es posible que la combinación de otra droga ampliamente utilizada como estabilizante del humor, cobre protagonismo al administrarse de manera conjunta con los antipsicóticos utilizados hoy en día en el manejo de los síntomas esquizofrénicos. Referencias bibliográficas 1. Zieher LM y cols. (2003) Neurobiología de la depresión. En Psiconeurofarmacología clínica y sus bases neurocientíficas. Capítulo 5. 3º ed Buenos Aires. Editorial Ursino, 2003. pp 79-85. 2. Costa E, Grayson D and Guidotti A. Epigenetic Downregulation of GABAergic Function in Schizophrenia: Potential for Pharmacological Intervention? Molec Interv 2003; 3:220-229. 3. Pesold C, Impagnatiello F, Pisu G, Uzunov P, Costa E, Guidotti A. et al. A decrease of reelin expression as a putative vulnerability factor in schizophrenia. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998; 95: 3221-3226. 4. Lacor, P, Grayson R., Auta J, Sugaya I, Costa, E, Guidotti, A. Reelin secretion from glutamatergic neurons in culture is independent from neurotransmitter regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000; 97: 3556-3561. 5. Akbarian S, Chen R, Gribnau J, Rasmussen, T, Fong H, Jaenisch, R. Jones E. A decrease of reelin expression as a putative vulnerability factor in schizophrenia. Neurobiol. Dis. 2001; 8: 784-791. 6. Dong E, Agis-Balboa R, Simonini, M, Grayson D, Costa E, Guidotti A. Reelin and glutamic acid decarboxylase 67 promoter remodeling in an epigenetic methionine-induced mouse model of schizophrenia. PNAS 2005; 102: 12578-12583. 7. Tremolizzo L, Carboni G, Ruzicka W, Mitchell C, Sugaya I, Tueting P, et al. REELIN and schizophrenia: a disease at the interface of the genome and the epigenome. Proc. Natl Acad. Sci.2002; 99: 17095-17100. 8. Tremolizzo L, Doueiri M, Dong E, Grayson D, Davis J, Pinna G, et al. Valproate corrects the schizophrenia-like epigenetic behavioral modifications induced by methionine in mice. Biol Psychiatry 2005; 57: 500-509. 9. Liu W, Pesold C, Rodriguez M, Carboni G, Auta J, Lacor P, et al. Down-regulation of dendritic spine and glutamic acid decarboxylase 67 expressions in the reelin haploinsufficient heterozygous reeler mouse. PNAS 2001; 98: 3477-3482. 10. Selemon L, Goldman-Rakic P. The reduced neuropil hypothesis: a circuit based model of schizophrenia. Biol. Psychol. 1999; 45: 17-25. 11. Garey L, Ong W, Patel T, Kanani M., Davis A, Mortimer A, et al. Reduced dendritic spine density on cerebral cortical pyramidal neurons in schizophrenia. J. Neurol. Neurosurg. Psychol. 1998; 65: 446-453. 12. Costa E, Davis J, Pesold C, Tueting P, Guidotti A. The heterozygote reeler mouse as a model for the development of a new generation of antipsychotics. Curr Opin Pharmacol. 2002; 2: 56-62. 32 // EDITORIAL SCIENS

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