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Psicofarmacología 56

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

n Novedades Variación

n Novedades Variación genética en el recaptador de la serotonina y riesgo de epilepsia mesial temporal con esclerosis del hipocampo refractaria al tratamiento farmacológico Marcelo Andrés Kauffman Consultorio de Neurogenética. Centro de Epilepsia. División Neurología. Hospital JM “Ramos Mejía”. Laboratorio de Neurogenética. Sanatorio V. Franchin. Buenos Aires. Argentina. marcelokauffman@marcelokauffman.info El síndrome de la epilepsia mesial temporal con esclerosis del hipocampo (EMT-EH) frecuentemente se comporta como fármacorresistente. Hasta un 75% de los pacientes con esta forma focal de epilepsia son candidatos a un tratamiento quirúrgico de su patología, en virtud de la falta de respuesta terapéutica a los diferentes medicamentos anti-comiciales utilizados. Con el objetivo de identificar marcadores de buen pronóstico que permitan predecir qué sujetos con EMT-EH experimentarán buena respuesta al tratamiento farmacológico se realizaron diferentes estudios epidemiológicos. Sin embargo, aunque se han identificado algunos marcadores clínicos de predicción de respuesta terapéutica, ninguno ha mostrado ser de utilidad aún. La variabilidad interindividual exhibida en el grado de respuesta al tratamiento farmacológico podría depender de la compleja interrelación entre factores ambientales y genéticos. La disciplina denominada farmacogenética tiene como objeto de estudio un papel que las influencias genéticas tienen sobre la eficacia y la seguridad de un tratamiento farmacológico. Aunque los últimos años han mostrado avances de esta disciplina en la epilepsia, todavía no ha sido identificado ningún factor genético capaz de predecir la respuesta terapéutica. Recientemente se ha acumulado evidencia que apoya el papel de la neurotransmisión serotonérgica en la modulación de los mecanismos implicados en la epileptogénesis. Compuestos que elevan los niveles extracelulares de serotonina son capaces de inhibir crisis comiciales focales y generalizadas inducidas experimentalmente y fármacos anticonvulsivantes, como el ácido valproico, aumentan las concentraciones extracelulares de serotonina. Además, estudios funcionales de neuroimágenes han mostrado una disminución en la neurotransmisión serotoninérgica en estructuras temporales mesiales de pacientes con EMT-EH, apoyando el rol de este sistema en los mecanismos involucrados en la epileptogénesis. En el mismo sentido, Albano y colaboradores demostraron que el tratamiento con el antidepresivo fluoxetina (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina) fue exitoso en el control de las crisis convulsivas de pacientes con epilepsias no lesionales. El recaptador de la serotonina es el principal factor de regulación de la neurotransmisión serotoninérgica. El gen codificante del recaptador de la serotonina (SLC6A4 o 5-HTT) exhibe un polimorfismo en el segundo intrón consistente en la presencia de 9, 10 o 12 repeticiones de un motivo de 17 pares de bases. Este polimorfismo parecería tener funciones regulatorias en la transcripción de SLC6A4. Los alelos de 12 repeticiones regularían positivamente la transcripción génica resultando en una mayor transcripción del gen codificante del recaptador. La variación alélica presente en el segundo intrón de SLC6A4 no sólo parece ser funcionalmente activa in vitro, sino que además modificaría el grado de respuesta al tratamiento con inhibidores selectivos del recaptador de serotonina en la depresión y otros trastornos del ánimo. En consecuencia, el gen SLC6A4 resulta un candidato biológicamente plausible de ser explorado en la investigación de los factores genéticos implicados en la respuesta al tratamiento farmacológico y en la epileptogénesis de la EMT-EH. Recientemente, hemos publicado los resultados de un estudio de epidemiología molecular que tuvo como objetivo investigar la asociación entre las variantes alélicas del segundo intrón del gen codificante del recaptador de la serotonina y la respuesta al tratamiento farmacológico de una población de 105 pacientes con diagnóstico de EMT-EH. Observamos que los sujetos homocigotas para el alelo 12 de SLCA4 tienen un riesgo casi 4 veces mayor de ser refractarios al tratamiento farmacológico (OR 3,89 IC 95% 1,4 – 10,7; p=0.006) que los portadores del alelo 10 y presentan más frecuentemente generalización secundaria en sus crisis (OR 2,42 IC 95% 1,01 – 6,15; p=0.05). El valor predictivo positivo de refractariedad de la homocigosis para el alelo 12 fue de un 85,1% (IC 95% 71,7% - 93,8%). Conocer el genotipo al momento del diagnóstico varía las probabilidades que un paciente con EMT-EH sea refractario al tratamiento farmacológico, entre un 41% y un 139%. En conclusión, podemos decir que variantes genéticas en el gen codificante del recaptador de serotonina aumentan el riesgo de desarrollar EMT- EH refractaria al tratamiento farmacológico y modifican la expresión fenotípica de este síndrome. Futuros estudios son necesarios para conocer la validez de nuestros hallazgos en otras poblaciones, así como para avanzar en el conocimiento de los mecanismos involucrados en la refractariedad al tratamiento farmacológico en la epilepsia del lóbulo temporal y en el rol de la neurotransmisión serotoninérgica en la epileptogénesis. Referencias bibliográficas Albano C, Cupillo A, Mainardi P, Scarrone S, Favale E, 2006. Successful treatment of epilepsy with serotonin reuptake inhibitors: proposed mechanism. Neurochem. Res. 31, 509-514. Bagdy G, Kecskemeti V, Riba P, Jakus R, 2007. Serotonin and epilepsy. J. Neurochem. 100, 857-873. Kauffman MA, Consalvo D, González- Morón D, et al., Serotonin transporter gene variation and refractory mesial temporal epilepsy with hippocampal sclerosis. Epilepsy Res. (2009), d o i : 1 0 . 1 0 1 6 / j . e p l e p - syres.2009.03.010 34 // EDITORIAL SCIENS

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