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Psicofarmacología 58

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dr. Sebastián A.

Dr. Sebastián A. Alvano, Dra. Mariana C. Moncaut, Dr. Luis María Zieher gulada rostral y subgenual) que tienen conexión directa con la amígdala y están afectadas en la depresión. También, indirectamente la PFCDL, filogenéticamente más nueva, inhibe a la amígdala, a través de la modulación de las cortezas ventrales y mediales (más antiguas filogenéticamente). Todo ello en su conjunto conlleva a una desinhibición con incremento continuo de la actividad amigdalina y aumento de la reactividad emocional. Por su parte, las conexiones inhibitorias de la amígdala que vuelven a la PFC tienden a volver deficitario el control de la emoción. El depresivo agudo tiene disminuida la función de la CPF, posiblemente a punto de partida de la aumentada reactividad amigdalina. Estos hechos quedan confirmados por estudios de PET y fMRI en sujetos sometidos a tareas de control ejecutivo como de working memory, que son deficientes en la depresión, fenómeno que es aún más marcado en la PFCDL izquierda, según se ha corroborado también en estudios de EEG (13) (27). El estrés agudo afecta la plasticidad sináptica en la proyección de la amígdala a la corteza prefrontal, en ambos sentidos. Así, la CPF es hipoactiva en la depresión, y la potenciación de las vías excitatorias hacia esta se encuentran disminuidas. Contrariamente, la amígdala es hipertrófica e hiperactiva en la depresión, y los inputs hacia esta, provenientes de la CPF, aumentan esta hiperactividad, ya que el estrés puede cambiar los mecanismos habituales de LTD (depresión a largo plazo) a LTP (potenciación a largo plazo) (21, 23). De esta manera, existe una importante modulación recíproca entre la amígdala, la CPF y el hipocampo, que desempeñará un papel preponderante en la fisiopatología de los cuadros depresivos y de ansiedad. Factores genéticos o del entorno pueden afectar a cualquiera de las tres áreas y la interacción entre ellas, generando las variaciones individuales, y las alteraciones en el procesamiento de la información, que pueden llevar a los síntomas observados en los diferentes trastornos de ansiedad. Distintos desórdenes de ansiedad fueron asociados con un aumento de la actividad de la amígdala y con una reducción de la neurogénesis hipocampal (hecho que se ha relacionado con una más rápida respuesta al miedo aprendido). En el PTSD, por ejemplo, se observó tanto un aumento de la respuesta de la amígdala como una disminución del volumen del hipocampo. A través de los trabajos de Gross y colaboradores, en 2004, se postula que, en los pacientes con PTSD, el volumen hipocámpico reducido es un cuadro preexistente que determina la susceptibilidad de sufrir el trastorno. En sentido inverso, se piensa que en la depresión la disminución del volumen del hipocampo sería una consecuencia del desorden, sobre todo cuando es repetitivo, aunque en este trastorno el proceso no está del todo dilucidado. Estas correlaciones indicarían que tener un hipocampo pequeño aumenta la predisposición hacia el estrés ambiental. A su vez, la reducción de esta área, que se observa en diferentes desórdenes, no se produciría solamente por factores genéticos, sino también estará influida por variables ambientales. También la inhabilidad de la CPFm en regular la respuesta amigdalina puede facilitar la aparición de cuadros de ansiedad (13, 38). Investigaciones realizadas con seres humanos y con roedores demuestran que los sistemas neurales que almacenan recuerdos inconscientes, implícitos, con carga emotiva, son diferentes de los que generan los recuerdos de sentimientos conscientes y explícitos. La lesión selectiva de la amígdala impide que un estímulo con carga emotiva suscite una respuesta emocional sin afectar la memoria explícita. Por su lado, las lesiones del hipocampo, el parahipocampo y/o las cortezas de asociación producen una alteración clara de la memoria declarativa, consciente. En el ejemplo anterior afectará la capacidad de recordar el contexto en que se produjo el estímulo. Así, mientras que un área interviene en la memoria del hecho aversivo (hipocampo), la otra desempeña un papel central en la experiencia productora del miedo (amígdala). La amígdala, entonces, ejercería un papel fundamental en ciertos tipos de memoria implícita (no declarativa), interviniendo en los recuerdos vinculados al temor, los que puede conservar toda la vida, y en el procesamiento inconsciente de los indicios del miedo (12, 15, 16). La amígdala desempeña un papel central tanto en el temor innato, como en el temor aprendido, que es, según demuestran los trabajos del Premio Nobel Eric Kandel, un componente crucial del pánico, del trastorno por estrés postraumático (PTSD), de las fobias y de otras formas de ansiedad, como se verá en la segunda parte de este trabajo (15) (16). Pero la amígdala no es la única área implicada en el miedo condicionado; ya que cuando recibe un estímulo emocional su respuesta es regulada tanto por la CPF medial (CPFm), como por el hipocampo. El hipocampo está involucrado en el procesamiento de la situación o contexto que despierta miedo, y brinda, así, la información que determina que la respuesta sea diferente frente a una situación de miedo real o imaginaria. La CPFm, por su parte, es central en regular el grado por el cual la amígdala expresa la respuesta al miedo; es decir que la misma ajusta la reacción de miedo en respuesta a la condición de cambio ambiental, e interviene también en su extinción (el proceso por el cual un estímulo condicionado pierde su propiedad de despertar miedo cuando no predice un daño durante un largo periodo). Los estudios de Liz Phelps confirmaron el papel del hipocampo humano en el procesamiento contextual del estímulo de miedo; mientras que los trabajos de Le Doux ha demostrado que la activación de la CPFm humana puede estar alterada durante la extinción del mismo (13, 38). Por su parte la “fatalidad”, observable durante los cuadros depresivos, sería el resultado de la incapacidad de modificar la visión negativa que han dejado vivencias previas adversas. Beck, quien si bien provenía del psicoanálisis fue uno de los precursores de la terapia cognitiva, postuló que el estado de ánimo depresivo es una consecuencia de la alteración cognitiva que describió en una tríada formada por la visión negativa o fatídica del paciente depresivo sobre sí mismo, sobre el entorno y sobre el futuro. Estudios neuroimagenológicos (PET y fMRI) permitieron demostrar que los aspectos emocionales de la depresión sobre los cuales actuaría la CBT, en particular el “pensamiento negativo repetitivo” se asocia con: - Actividad límbica incrementada. 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 9:58, Octubre 2009 - Actividad disminuida en la PFC. Las proyecciones amigdalinas a estructuras corticales y subcorticales como el hipocampo intervienen en la creación y el mantenimiento de las asociaciones emocionales de la memoria. El incremento de su actividad guarda relación con los aumentos en el pensamiento negativo repetitivo (incremento de la actividad amigdalina no-modulado) (12, 17, 18, 27, 49). Este circuito neuronal desempeña un papel central en el accionar de diferentes psicoterapias, como se verá en la segunda parte de este trabajo. La hipofuncionalidad del lado izquierdo de la corteza cingulada subgenual, con la consiguiente falta de inhibición amigdalina, fue relacionada con un incremento tanto en el alerta simpático como en las respuestas del eje HPA ante el estrés, tal como se observa en determinados cuadros depresivos. La mujer demuestra mayor respuesta al estrés que el hombre, lo que guarda relación directa con la mayor incidencia de la depresión en la mujer (17, 18). La desregulación neuroendócrina en la depresión atípica sería diferente de la que ocurre en el patrón melancólico. Mientras que en este último existe una hiperfunción del eje HPA y de la función noradrenérgica (mediado por el CRH), en la depresión atípica se describió lo contrario. Por otro lado, las alteraciones neuroendócrinas descriptas en el PTSD, también serían distintas de aquellas observadas en la depresión. En el PTSD se sugiere un aumento de la activación simpática y central mediada por CRH con un incremento del feed-back negativo por cortisol, con la consiguiente disminución del mismo. Los glucocorticoides pueden modular diferentes mecanismos orgánicos (entre ellos los de aprendizaje y memoria), y se requieren oscilaciones fisiológicas para su normal funcionamiento. En el PTSD posiblemente la alta activación simpática en conjunto con los bajos niveles de cortisol faciliten una sobreconsolidación de la memoria en el momento del trauma. Por su parte, la alteración hipocampal anteriormente mencionada, limita la flexibilidad cognitiva haciendo más dificultoso contextualizar y reinterpretar la experiencia del trauma, y alterando de esta manera la recuperación, aun en ausencia de la vivencia traumática (38, 50). Tanto la CPF como el hipocampo interactúan con la vía mesolímbica relacionada con la gratificación y la motivación. A este nivel el estrés puede aumentar la liberación de dopamina desde el área tegmental ventral (ATV) hacia el núcleo accumbens (Nac). Sin embargo, el estrés crónico puede causar una adaptación de larga duración en esta vía, que puede contribuir a la desregulación observada en la depresión (Nestler, 2006). Se produce, así, una activación atenuada del Nac en respuesta a estímulos novedosos, que cursa con anhedonia. Este efecto es mediatizado, en parte, por la liberación de BDNF, actividad dependiente, dentro de las neuronas del Nac. De esta manera, en este nivel el BDNF sería sintetizado en la glía, inducido por el estrés y pro depresivo, y podría participar también en la vulnerabilidad para desarrollar evitación social. Por otro lado, se hipotetizó que una proyección excitatoria indirecta del hipocampo al ATV es crítica para coordinar la frecuencia de disparo de las células dopaminérgicas del ATV en respuesta a estímulos novedosos. Las fallas en la función hipocampal, antes descriptas, pueden facilitar la reducción del tono dopaminérgico a este nivel y contribuir a la anhedonia. Por su parte, los síntomas neurovegetativos de la depresión, como las alteraciones del ritmo circadiano, el aumento (o la disminución) del sueño y del apetito, o la disminución del interés sexual, fueron relacionados con alteraciones del hipotálamo. Diferentes trabajos demuestran que el estado metabólico influye fuertemente en el humor y la motivación. Neuronas que contienen la hormona concentradora de melanina (MCH) se encuentran en proyecciones que van del hipotálamo lateral a distintas regiones límbicas, incluyendo el Nac, y proveen una importante señal orexinérgica. Una disminución global, o dentro del Nac, de MCH produce efecto antidepresivo. En contraste con este efecto prodepresivo otros péptidos, estimulantes del apetito, tales como la orexina y la ghrelina, pueden ejercer una función antidepresiva, sobre todo en condiciones de baja ingesta calórica. Además de modular otras áreas, el hipocampo también regula la respuesta frente al estrés del eje HPA, a través de su proyección al hipotálamo, que provee una importante fuente de modulación negativa, como ya se ha dicho. De esta manera, la disfunción hipocampal puede contribuir a la desregulación de la respuesta al estrés observada durante la depresión. Finalmente, se debe tener presente que la mayoría de los circuitos prosencefálicos antes mencionados, son significativamente modulados por las proyecciones monoaminérgicas del mesencéfalo y los núcleos del tronco encefálico: dopamina proveniente del ATV, serotonina del núcleo dorsal del rafe, localizado en la sustancia gris periacueductal, y noradrenalina del locus coeruleus (17, 18, 25, 31, 40, 52). Conclusión En la fisiopatología de los trastornos depresivos y de ansiedad, diferentes porciones de la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo, entre otras áreas, desempeñarían un papel central (13, 27, 38). La terapia conductual, incluyendo lo cognitivo conductual (CBT), opera por aumentar (bolstering) la función de la CPF, y facilitar los mecanismos de extinción, mientras que los antidepresivos, muchos de los cuales tienen eficacia demostrada tanto en los trastornos depresivos como en los de ansiedad, actúan más directamente sobre el hipocampo y la amígdala. En cambio, las benzodiazepinas, que son utilizadas principalmente en los trastornos de ansiedad, tienen un importante efecto amigdalino. Así, los distintos tratamientos terminarían en el mismo estado final común, con la normalización fisiológica y neuroplástica de estas áreas, entre otras. Sin embargo, las diferencias en los efectos a corto plazo serían cruciales para comprender por qué la CBT produce un mayor efecto sostenido en el tiempo que los antidepresivos, y éstos que las benzodiazepinas. Por su parte, los circuitos y mecanismos modulados tampoco tendrían la misma preponderancia en las diferentes tipos de terapias. Si bien en este sentido no se puede hacer una división estricta, ya que diferentes áreas y procesos estarían involucrados en distintas clases de psicoterapias. La CBT es menos dependiente de la toma de conciencia, involucrando principalmente el aprendizaje implícito, los mecanismos de extinción y los sistemas neurales implicados en estos procesos. Por su parte, en la terapia psicoanalítica, que presenta menor cantidad de trabajos clínicos, desempeñarían un EDITORIAL SCIENS // 15

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