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Psicofarmacología 58

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Psicofarmacología 9:58, Octubre 2009 Introducción El VIH es un retrovirus de ARN que infecta linfocitos CD4, macrófagos y células dendríticas. La fase inicial de la infección entraña la fijación y la fusión con la membrana. Después de penetrar el ARN viral en el citoplasma y perder su cubierta, actúa como una plantilla con la cual se transcriben filamentos de ADN complementario. Esta reacción es catalizada por la transcriptasa inversa. Luego, la doble hebra de ADN asume forma circular y penetra en el núcleo. La integración de ese ADN proviral en el cromosoma del huésped es mediada por una segunda enzima viral, la integrasa. El ARN del VIH es transcripto, y puede ser traducido, utilizando la “maquinaria” de la célula huésped, en poliproteínas virales. Para la maduración y el corte de esas proteínas se necesita la acción de la proteasa, tercera enzima esencial del VIH. Los distintos tipos de ARV intentan inhibir la replicación del virus en la forma más completa y perdurable posible, en tanto se evita al máximo la toxicidad de los fármacos. Esto se logra con la combinación de varios fármacos, que bloquean diferentes aspectos de la replicación viral (Goodman & Gilman, 2003). Haremos una breve reseña de los ARV disponibles en la actualidad y reseñaremos su modo de acción: Inhibidores de entrada (al linfocito CD4) - Inhibidor de fusión: enfuvirtide, que altera el mecanismo necesario para que se realice la unión del virus a la membrana. - Inhibidor de los correceptores CCR5: maraviroc, que inhibe la entrada del virus a la célula huésped, produciendo un cambio conformacional que hace imposible la unión del virus VIH con la superficie de la célula. Inhibidores de la transcriptasa inversa: bloquean la síntesis de la cadena de ADN viral. Pueden ser: - Análogos de nucleósidos (INTI): zidovudina – abacavir. - Análogo de nucleótido: tenofovir. - No análogos de nucleósidos (INNTI): efavirenz – nevirapina. Inhibidor de la integrasa: raltegravir, que está dirigido contra la integrasa, la enzima del VIH que integra el material genético viral en los cromosomas humanos, un paso crítico de la patogenia de la infección. Inhibidores de la proteasa (IP): alteran la formación de proteínas estructurales del VIH, necesarias para la formación de partículas virales maduras e infectantes: amprenavir – atazanavir – darunavir – indinavir – lopinavir/r – nelfinavir – saquinavir – ritonavir. Eventos adversos psiquiátricos de los antirretrovirales En los pacientes que reciben ARV se presentan con frecuencia síntomas psiquiátricos, en ausencia de patología psiquiátrica previa. Desde 1988 existen reportes de casos sobre diversos síntomas psiquiátricos producidos, en general al inicio del tratamiento, con el uso de algunos ARV. Aún no está claro el mecanismo por el cual se desencadenan estos síntomas. Se trata de los inhibidores de la transcriptasa inversa: - en el grupo de los análogos de nucleósidos (INTI), los que han producido estos eventos son la zidovudina y el abacavir. - en el grupo de los no análogos de nucleósidos (INNTI), el efavirenz y la nevirapina. Cuando aparecen síntomas psicóticos en los pacientes medicados con ARV, es importante el diagnóstico diferencial entre evento adverso o psicosis desarrollada a partir de la propia infección VIH (2). Si se trata de un evento adverso, los síntomas suelen desaparecer a los pocos días, con una disminución de la dosis o con la supresión del fármaco. Y se reinstalan rápidamente ante un eventual reinicio del tratamiento con el mismo ARV. Zidovudina (AZT) Se ha reportado: manía, irritabilidad y delirio. Los síntomas se registraron al inicio, o a veces luego de varios meses de tratamiento, pero desaparecieron con la supresión del fármaco (3, 4). La frecuencia y la gravedad de los episodios maníacos de los primeros años de la epidemia disminuyeron posteriormente al utilizarse menores dosis de zidovudina en los tratamientos que se realizan actualmente, con combinación de tres o más antirretrovirales (HAART o TARGA) (5). Efavirenz Es el que presenta mayor incidencia de eventos adversos psiquiátricos (30 al 50%). Los más frecuentes se inician a los pocos días y se resuelven en 6 a 10 semanas: insomnio (35%) – sueños vívidos (48%) – mareos – fallas en la concentración – somnolencia (6). Existen algunas experiencias de reducción de dosis, especialmente en pacientes desnutridos o con hipoalbuminemia (el efavirenz se une ampliamente a las proteínas plasmáticas), siempre verificando que no sea a costa de la eficacia, por el riesgo de fallo terapéutico del ARV (7). Estos síntomas fueron relacionados con los niveles de efavirenz en el plasma: pacientes con elevados niveles tendrían incrementado el riesgo de padecer eventos adversos en los tratamientos a largo plazo. La monitorización de la droga en el plasma permitiría disminuir el porcentaje de pacientes con alto riesgo de desarrollar síntomas psiquiátricos (8). Efavirenz y nevirapina son metabolizados por el citocromo P450 2B6. El alelo 516 G>T está asociado con una actividad disminuida de la isoenzima, y puede conducir a diferencias en la exposición a la droga. Las altas concentraciones intracelulares y en el plasma son predictoras de toxicidad neuropsicológica (9). Nevirapina Se han reportado: delirium – ideas persecutorias – alucinaciones visuales – intentos de suicidio. Estos eventos adversos se desencadenaron al inicio del tratamiento y remitieron rápidamente con la suspensión del fármaco (10). Otros autores reportaron casos de pacientes que desarrollaron sueños vívidos, asociados con el uso de nevirapina. EDITORIAL SCIENS // 19

Dra. Olga Bondolfi Lo relacionan con la inducción de citokinas que puede ocurrir al inicio de los tratamientos, como una de las posibles causas de los eventos psiquiátricos en los INNTI (11). Abacavir Existen reportes de pocos casos, pero con sintomatología psiquiátrica grave en el inicio del tratamiento, que cede con la suspensión del fármaco. Ansiedad – depresión – ideación suicida – alucinaciones auditivas – delirio persecutorio – catatonía (12, 13). Sobre la metabolización de los antirretrovirales Sabemos que estos fármacos pueden tener múltiples interacciones, y que los pacientes infectados con VIH padecen además enfermedades oportunistas que requieren tratamientos prolongados e intensivos. Así como que estos pacientes suelen presentar comorbilidades psiquiátricas y ser habituales consumidores de sustancias. Haremos una revisión del modo en que cada uno de los fármacos es metabolizado, sus diferencias y las posibilidades o no de inducción e inhibición en relación al citocromo P450 y la UDPGT, con las consecuencias farmacológicas y clínicas que se desprenden de ello, en relación al uso de psicofármacos y drogas de abuso. Inhibidor de la fusión: enfuvirtide o T-20 Es un péptido de 36 aminoácidos, que se caracteriza por causar muy pocos eventos sistémicos y escasas interacciones medicamentosas. Su metabolismo es hepático, por el catabolismo de sus aminoácidos constituyentes (14). Inhibidor de correceptor CCR5: maraviroc Es metabolizado por CYP 3A4, pero no inhibe ni induce a la enzima. Es sustrato de la glicoproteína P (P-gp), que podría limitar su absorción (15). Inhibidor de la integrasa: raltegravir Tiene metabolismo hepático por glucuronidación, principalmente por la uridil 5’difosfato glucuronil transferasa (UGT- 1A1) (16). Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos Se metabolizan en el hígado por glucuronidación. El abacavir también es metabolizado parcialmente por la alcohol deshidrogenada (1). Inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótido: tenofovir Tiene metabolismo sistémico escaso. El profármaco es rápidamente hidrolizado por las esterasas plasmáticas. No es sustrato, inhibidor o inductor del CYP 450. Se elimina por vía renal (17). Potenciales generadores de interacciones Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos Efavirenz – nevirapina Son sustratos e inductores del CYP 3A4 (1). Inhibidores de la proteasa Todos los IP son sustratos e inhibidores de las isoformas del citocromo P450 CYP3A4. Ritonavir >> (indinavir, amprenavir, nelfinavir) > saquinavir Ritonavir es inductor de la UDPGT. Ritonavir inhibe además el CYP 2D6, isoforma que metaboliza numerosos psicofármacos (1). Interacciones de los ARV con benzodiazepinas Midazolam – triazolam – alprazolam: son metabolizados por el CYP 3A4. La inhibición puede desarrollar toxicidad, con sobresedación y depresión respiratoria. La inducción genera falta de respuesta la BZD o síndrome de abstinencia (18). Lorazepam – diazepam – oxazepam – temazepam: son metabolizados por varias enzimas (UDPGT – CYP 3A4, en menor grado). No se reportan interacciones (18). Flunitrazepam + ritonavir: el flunitrazepam es metabolizado por CYP 3A4 y CYP 2C19; cuando se combina con ritonavir, por inhibición se observa toxicidad, con hipotensión, confusión y conducta agresiva (18). Interacciones de los ARV con antidepresivos Tricíclicos: son metabolizados mayormente por el CYP 2D6. Podría haber interacciones mutuas con ARV, especialmente con los inhibidores de proteasa. Se sugiere reducir la dosis de inicio al 50% y monitorizar (19). Inhibidores de la recaptación de serotonina (IRSS) En el Estudio CHARTER (EE.UU.), un estudio observacional, se comprobó disminución de la concentración esperada con paroxetina y sertralina (disminución del 80%), sin alteraciones con citalopram, escitalopram y fluoxetina. Se sugiere monitorización clínica y aumento de la dosis si es necesario (20). Bupropion: efavirenz, al actuar como inductor del CYP 2B6, podría reducir la eficacia del bupropion (disminución del 55% en el AUC) en su uso como antidepresivo o en la deshabituación del tabaco (21). Interacciones de los ARV con estabilizadores del ánimo Litio: no se metaboliza. No se han descripto interacciones, pero sí toxicidad en pacientes VIH con niveles normales de litio (19). Carbamazepina (sustrato de CYP 3A4) - Se debe disminuir la dosis entre el 25 y 50% cuando se inicia tratamiento con inhibidores de proteasa. Existe riesgo de toxicidad por inhibición de su metabolismo. - Monitorización de los niveles plasmáticos (22). Ácido valproico + lopinavir r (IP) Disminución del 48% de la concentración plasmática: posible mayor glucuronidación por inducción de UDPGT con ritonavir (23). Lamotrigina + lopinavir r (IP) Disminución del 55% de la Cmin de lamotrigina por aumento de la glucuronidación inducida por ritonavir (24). 20 // EDITORIAL SCIENS

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