Psicofarmacología 10:60, Febrero 2010 transportadores (Zlokovic, 2008). Una función para los astrocitos es la formación de un sellado de la BH después de la lesión cerebral (Bush y cols., 1999), debido a que se cree que ésta se forma tras el nacimiento junto con la generación de los astrocitos. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la BH está intacta desde el primer momento en que los vasos sanguíneos entran en el parénquima del SNC, durante los días 11 o 12 en embriones de ratones (Saunders y cols., 2008; Barres, 2008). Existen diferentes vías de señalización de control de los aspectos de la BH, e incluyen la señalización de Wnt, que deriva de las células madre neurales y de las unidades específicas del SNCangiogénesis, de la migración endotelial cerebral y de la expresión de al menos algunos de los transportadores (Barres, 2008). Debido al gran número de señales y tipos de células que participan en el control de la BH, es lógico pensar que tantas enfermedades cerebrales pongan en peligro a la BH. Los astrocitos constituyen casi la mitad de las células en el cerebro humano, y no hay ninguna enfermedad del SNC que no los involucre en forma sustancial. La inflamación de los astrocitos es un componente inevitable y muy dañino de cualquier lesión neurológica aguda, como el accidente cerebrovascular y el traumatismo cerebral; sin embargo, todavía no se sabe suficientemente por qué los astrocitos tienen más probabilidades que las neuronas de inflamarse, y cómo se puede disminuir esa inflamación. Las enfermedades neurológicas, incluso las desmielinizantes y la epilepsia, pueden resultar de mutaciones específicas en los genes de los astrocitos. La gliosis reactiva (astrocitosis) también acompaña a todas las enfermedades neurológicas. Aunque la astrocitosis reactiva es claramente beneficiosa, ya que puede encapsular las infecciones y ayudar a sellar la BH dañada, se ha comprobado que hay muchas formas perjudiciales. La cicatriz glial contribuye sustancialmente a las señales que inhiben las células gliales cortadas en la regeneración de los axones en el SNC (Silver y Miller, 2004). Los astrocitos reactivos regulan la sinapsis de los genes inductores como trombospondinas, que demuestran una potencial ayuda para reparar el cerebro (Liauw y cols., 2008), pero también pueden provocar sinapsis no deseadas capaces de causar epilepsia o dolor neuropático (Boroujerdi y cols., 2008). En estudios recientes se ha encontrado que los astrocitos enfermos pueden liberar una señal extremadamente neurotóxica. Por ejemplo, los astrocitos pueden poseer una variante de la enzima superóxido dismutasa tipo 1 (SOD1) mutante (G93A) capaz de conducir a la liberación de un alelo con una señal tóxica que mata rápidamente las neuronas motoras de tipo salvaje (Di Giorgio, y cols., 2007; Nagai y cols., 2007; Lobsiger y Cleveland, 2007). La mielinización neuronal y la función de las células de Schawnn y de los oligodendrocitos La estrecha asociación de astrocitos y neuronas refleja la importancia de sus interacciones funcionales, tal vez no hay interacción celular más íntima que la de los oligodendrocitos y las células de Schwann, ya que envuelven sus membranas alrededor de los axones que forman la mielina. Además de proporcionar aislamiento y soporte trófico a las neuronas, la mielinización de la glía es un participante activo en la función del SNC. Las células de Schwann también ayudan a promover la regeneración de los axones, la formación y la función de las sinapsis en la unión neuromuscular. Desafortunadamente, para la comprensión de cómo las células de Schwann y los oligodendrocitos se mielinizan es aún muy limitada. Los oligodendrocitos son generados por las células precursoras de oligodendrocitos (CPO) que migran desde sus zonas germinales durante el desarrollo. Si bien los mecanismos de ajuste siguen siendo en gran parte desconocido, la neurregulina-1 fue identificada como una señal de control de la mielinización axonal crítica en el sistema nervioso periférico (SNP), y la gliomedina fue identificada como una señal clave de células de Schwann que activa la agrupación de los canales de sodio en los nodos de Ranvier (Eshed y cols., 2005; Brinkmann y cols., 2008). Aunque durante mucho tiempo se pensó que las señales en el SNC y el SNP eran las mismas, la regulación diferencial de las señales sensoriales axonales por el factor de crecimiento nervioso (NGF) demostró que se trata de mecanismos diferentes (Chan y cols., 2004). De hecho, la isoforma de neurregulina-1 para el control de la mielinización de células de Schwann no resultó ser esencial para la mielinización del SNC, y la gliomedina no fue involucrada en la agrupación de los canales de iones inducidos por los oligodendrocitos. Asimismo, los mecanismos moleculares que permiten a los oligodendrocitos reconocer y envolver los axones aún no se conocen. Además, los ratones knock-out que no expresan las principales proteínas y lípidos de la mielina poseen una admirable buena mielinización, con excepción de la proteína básica de mielina, que resulta necesaria para envolver a los axones del SNC (pero no del SNP). Algunas enfermedades del SNC relacionadas con la mielina La esclerosis múltiple es una de las enfermedades neurológicas más comunes. Se trata de una desmielinización, debido a un ataque autoinmune en la mielina y en los oligodendrocitos. Aunque en la mayoría de los casos de recaída y remisión de la esclerosis múltiple parece que hay remielinización inicial debido a la nueva generación de oligodendrocitos y mielina nueva, en algún momento de la enfermedad este proceso de reparación falla. La depresión mayor involucra una pérdida masiva de oligodendrocitos y mielina en el lóbulo temporal. Mediante el análisis del extracto de ARNm del lóbulo temporal humano se halló un perfil de genes tres veces menor de oligodendrocitos. Esta pérdida se produjo independientemente de si los pacientes hubiesen sido tratados con medicación antidepresiva. Una opinión predominante ha sido que la depresión es un trastorno causado por una disminución de los niveles de serotonina (5-HT), pero es interesante observar que los oligodendrocitos expresan altos niveles de dopa descarboxilasa (enzima que cataliza la descarboxilación de la dihidroxifenilalanina a dopamina). Es necesario que se realicen estudios adicionales para confirmar estos hallazgos, ya que podrían resultar clave para el desarrollo de nuevos tratamientos. Función específica de la microglía Son las células más pequeñas y se distinguen de otro tipo de células gliales por la presencia de pequeños núcleos alargados rodeados por escaso citoplasma (Fawcett, 1994) y se EDITORIAL SCIENS // 19
Dra. Gabriela Beatriz Acosta hallan dispersas en todo el SNC (Naftel y cols., 2006). Se originan en precursores de la médula ósea y alcanzan el SNC a través de la sangre; representan el sistema mononuclear fagocítico en el SNC. Estas células del sistema inmunitario constituyen aproximadamente el 10% de la glía (Hanisch y Kettenmann, 2007; Soulet y Rivest, 2008). Existe poca información sobre las funciones de la microglía tanto en la salud como en la enfermedad. Al igual que los macrófagos perivasculares del cerebro, la microglía deriva de las células progenitoras no comprometidas mieloides que se encuentran en el cerebro neonatal (Santambrogio y cols., 2001). In vitro, estas células progenitoras mieloides son bipotenciales, dependiendo del contexto, pueden convertirse en células tipo fagocito o células tipo dendritas inmaduras. En el cerebro normal, no está claro cuál es su fenotipo, muchos o todos pueden mantener un estado relativamente comprometido con respecto al fenotipo. Al igual que otros tipos de células gliales, gran parte de su función sigue siendo un misterio, y como en el caso de los astrocitos reactivos, se ha planteado un gran debate acerca de si sus funciones son útiles o perjudiciales. Cada vez hay más evidencia de la heterogeneidad de la microglía en el cerebro, con la presencia de un antígeno parecido a las células dendríticas ubicadas en el tejido cerebral sano (Carson y cols., 2007; Bulloch y cols., 2008; Bailey-Bucktrout y cols., 2008; Gowing y cols., 2008). Normalmente, los macrófagos se encuentran en el espacio perivascular, mientras que la microglía se encuentra dentro del parénquima cerebral. En el cerebro normal, la microglía parece actuar como sensor del medio extracelular, respondiendo rápidamente a los cambios y, potencialmente, a las lesiones de las células que rodean los nervios de las células inmunes. Recientemente, se han encontrado interacciones dinámicas entre la microglía y las neuronas en el cerebro después de una lesión (Dávalos et al., 2005; Nimmerjahn et al., 2005). A pesar de que la microglía posee la capacidad de fagocitosis, hasta ahora no parece tener una alta capacidad de fagocitosis demostrada por los macrófagos activados. La microglía dendrítica, como se ha visto, presenta antígenos de mielina a las células T en el cerebro, donde cumple una función esencial en el impulso de la progresión de la encefalomielitis experimental autoinmune, en un modelo de la enfermedad desmielinizante de esclerosis múltiple en ratón (Miller et al., 2007). La microglía activada secreta altos niveles de citoquinas como factor de necrosis tumoral (TNFa), una citoquina proinflamatoria implicada en las enfermedades desmielinizantes. Este TNFa emite señales directamente a los linfocitos y macrófagos para controlar su función, pero en recientes investigaciones ha llamado la atención sus acciones sobre las células neuronales. En la microglia, los derivados de TNFa desempeñan una función importante en la promoción de la generación de nuevos oligodendrocitos en un modelo de ratón desmielinizado (Arnett et al., 2001). Las citoquinas liberadas por la microglía debilitan la integridad de la BH en la inflamación del cerebro. El TNFa, generalmente controla la función normal y la plasticidad de los circuitos neuronales in vitro e in vivo (Stellwagen y Malenka, 2006; Kaneko et al., 2008). El bloqueo de las entradas sinápticas de la actividad neuronal del hipocampo es un efecto dependiente de la microglía derivado de TNFa. Los astrocitos expresan los receptores de las células precursoras de oligodendrocitos (CPO) y TNFa, pero no está claro si las neuronas normalmente lo hacen. Por lo tanto, es posible que el TNFa microglial ejerza sus efectos sobre las neuronas indirectamente, al actuar sobre la sinapsis de los astrocitos. Los efectos de las citoquinas en la actividad neuronal, tanto en forma normal y después de la lesión, son merecedores de mayor atención. Es probable que este TNFa derive de la microglía, que en general es un contaminante en los cultivos de astrocitos. Además de afectar la actividad sináptica, existen datos que avalan una función importante de la microglía durante el desarrollo del SNC, mediante la eliminación selectiva de las uniones sinápticas inadecuadas durante la formación de circuitos neuronales maduros. Por ejemplo: la proteína de iniciación de la clásica cascada del complemento llamado componente del complemento 1 q (C1q) está expresada en sinapsis en desarrollo del SNC (Stevens et al., 2007). El complemento C1q está presente en el SNC adulto, pero después del nacimiento, los astrocitos inmaduros emiten una señal que induce a las neuronas (y posiblemente también a la microglía) para la expresión y la secreción de C1q. El complemento C1q neuronal se observó principalmente en la retina. En la microglia del adulto en desarrollo. Una vez secretado el C1q se une y marca las sinapsis en desarrollo. Entonces, en todas o algunas de estas sinapsis, la clásica cascada del complemento se activa, lo que lleva a la deposición sináptica del componente C3 del complemento. Los ratones deficientes en la proteína del complemento C1q o C3 no eliminan muchas sinapsis del SNC, como lo demuestra el perfeccionamiento de las conexiones anatómicas retinogeniculadas y la retención de exceso de inervación funcional de la retina por las neuronas del geniculado lateral. Por lo tanto, la regulación del podado neuronal es un componente crítico durante el desarrollo. El complemento-marca sináptica probablemente sea fagocitado por la microglía. La microglía expresa altos niveles de receptores de C3, que se unen a las señales de la microglía del receptor y los macrófagos para fagocitar. Estos resultados se suman a las progresivas evidencias de que las moléculas del sistema inmunitario son cruciales para el modelado de los circuitos neuronales (Boulanger y Shatz, 2004; Huh y cols., 2000) y afirman un modelo en el que las sinapsis no deseadas son marcadas por las proteínas del complemento para su eliminación por fagocitosis de las células. Estos resultados indican que el sistema inmunológico presenta una función significativa en el cerebro normal y permiten plantear la pregunta de si desempeña una función similar en las enfermedades cerebrales. Curiosamente, los niveles de C1q son considerablemente elevados en la mayoría de las enfermedades agudas y crónicas del SNC, y en particular en las enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, el C1q comienza a aumentar en las sinapsis de la retina, como una manifestación temprana del proceso de la enfermedad en un modelo de ratón con glaucoma (Stevens et al., 2007). En la enfermedad de Alzheimer se ha encontrado que los niveles de C1q en el SNC eran unas 70 veces más elevados que los valores normales. Este dato resulta de interés porque la enfermedad de Alzheimer es provocada por una pérdida masiva de sinapsis colinérgicas. Se ha estimado que, cuando se detecta la primera pérdida de conocimiento en un 20 // EDITORIAL SCIENS
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