Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.
Psicofarmacología 10:64, Octubre 2010 inhibidores de la recaptura de dopamina. El uso de estos fármacos debe, empero, efectuarse con precaución debido al riesgo de activar con ellos una productividad delirante larvada asociada con el agonismo dopaminérgico. El ritmo diario de secreción de prolactina es cíclico, con un pico que se registra 60 minutos después del comienzo del sueño, pero nunca asociado al sueño lento. Su concentración cae al despertar con mínima expresión a media mañana. Las siestas realizadas durante las horas de vigilia se acompañan de aumento de prolactina. También hay cambios en la prolactinemia a partir de la menarca, durante el embarazo y en la menopausia. La depresión mayor modifica el ritmo de secreción circadiano y en general origina elevaciones diurnas de la prolactinemia que se ha intentado correlacionar con modificaciones de los niveles sanguíneos de 17-beta-estradiol. Las pacientes bipolares exhiben a menudo una secreción diferencial de prolactina independiente del nivel estrogénico. La hipertonía dopaminérgica que caracteriza las esquizofrenias debería acompañarse de caída de la prolactinemia; sin embargo, esta correlación es excepcional y nunca ha podido ser demostrada. No es infrecuente que los microadenomas hipofisiarios múltiples que ocasionan la mayoría de las hiperprolactinemias debuten con síntomas neurosiquiátricos inespecíficos que suelen preceder en meses a la aparición de los característicos trastornos oculares. La secreción de prolactina tiene repercusiones inmunológicas. Las funciones de la prolactina sobre el sistema inmune consisten en modular la actividad y la secreción de algunas linfoquinas, estimular la síntesis y secreción de inmunoglobulinas, en especial de IgE, y elevar el factor regulador de interferones. Está demostrado que la elevación de la prolactina sérica se registra de manera constante en varias enfermedades autoinmunes, en el cáncer, en el rechazo de transplantes y en los abortos por incompatibilidad. El receptor sobre el cual actúa la ciclosporina para evitar el rechazo de transplantes es el prolactínico. Los antiprolactínicos permiten disminuir la dosis de fármacos inmunosupresores, atenuando sus proverbiales efectos tóxicos. La epidemiología señala con claridad que las enfermedades autoinmunes (por ejemplo, la poliartritis reumatoidea, el lupus cutáneo y visceral, la dermatomiositis, la esclerodermia, etcétera) se dan con mucha mayor frecuencia en el sexo femenino. Se atribuye esta tendencia a una vulnerabilidad congénita del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal que en muchas mujeres eleva el tenor estrogénico de base, induce un exceso de prolactina y depara una desestabilización de la actividad inmunoprotectora natural. Depresión y eje límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal La producción de CRH o CRF hipotalámico (corticotrophin releasing hormone o factor) es una función estimulada por la serotonina, la acetilcolina, la vasopresina y el estrés e inhibida por la noradrenalina. EL CRH, a su vez, estimula la síntesis y la secreción hipofisiaria de ACTH (adrenocorticotrofina), MSH (hormona melanocito-estimulante) y b-lipotropinas que son péptidos promotores de la síntesis de encefalinas, dinorfinas y endorfinas. Todas estas hormonas y péptidos se originan a partir de distintos clivajes de la propiomelanocortina (POMC) mediante diferentes enzimas distribuidas en diversas áreas hipofisiarias. El CRH es un péptido hipolatámico de 41 aminoácidos aislado por Vale (Vale y col, 1981), que además de producir la liberación hipofisiaria de ACTH, desarrolla acción anorexígena, disminuye la producción de ácido clorhídrico gástrico, retarda la evacuación del estómago, inhibe la libido en ambos sexos, aumenta la agresividad y disminuye el tiempo de sueño total. También posee funciones inmunológicas porque estimula la síntesis de interleukinas I y II y, por depresión linfocitaria, puede inducir inmunosupresión per se o mediada por cortisol. La ACTH estimula la producción de cortisol en la glándula suprarrenal y éste, por un mecanismo de retroalimentación negativa, disminuye la producción de ACTH. Hoy se conocen péptidos inhibidores de origen hipotalámico llamados corticostatinas que compiten por los receptores de ACTH y pueden desplazar a esta hormona. Las alteraciones del eje LHHA comenzaron a observarse en el ámbito psiquiátrico cuando se advirtió un aumento de las concentraciones de cortisol en la sangre y la orina de pacientes con depresión endógena. Fue Carroll (Carroll y col, 1985) quien estandarizó esta investigación mediante un test hoy conocido como “Prueba de supresión con dexametasona” y que postula la medición matinal basal de cortisol y la administración a las 23 horas de 1 mg de dexametasona oral con medición del cortisol vespertino al día siguiente. Normalmente la administración exógena de corticoides debe inhibir la liberación del cortisol endógeno y por ello es habitual detectar valores inferiores a 5 microgramos en la segunda muestra. Esta respuesta está alterada en el 50 % de las depresiones endógenas, en especial cuanto menor sea la edad de comienzo y mayor la vertiente psicótica. Hoy sabemos que esta respuesta no es dependiente del estrés porque persiste durante el sueño, se registra en las depresiones exentas de componente ansioso, está ausente en las depresiones secundarias, no se normaliza con ansiolíticos y a menudo se asocia con disminución del metil-oxi-fenil-etil-glicol (MOPEG) y aumento de A5- H1A en el líquido cefalorraquídeo. Son causa de resultados falsos positivos el embarazo, la obesidad mórbida, la desnutrición, las infecciones sistémicas, la epilepsia temporal, las hepato y nefropatías graves, el Cushing, los carcinomas y el uso asociado de estrógenos, hidantoinatos, carbamacepina, alcohol y la abstinencia a los antipsicóticos. Son causas de falsos negativos el Addisson, el hipopituitarismo, la indometacina, la corticoterapia y las altas dosis de benzodiazepinas. La edad avanzada, la desnutrición y el embarazo invalidan el test y por eso esta prueba no se emplea en la anorexia y la bulimia nerviosa. Al día de hoy el test no conserva el consenso inicial, recientes estudios revelan que en pacientes internados le asigna una confiabilidad del 14 % para pacientes depresivos generales, del 48 % para depresión mayor sin melancolía, del 78 % para depresión mayor con melancolía y del 95 % para depresión psicótica. En síntesis, el test de Carroll no supresor o positivo es un marcador biológico de depresión que puede hallarse, asimismo en algunas fobias, en el TOC y en ciertas disorexias. En el estrés agudo y en el trastorno por estrés postraumático las alteraciones del eje LHHA son opuestas a las descriptas. Estos pacientes tienen niveles bajos de cortisol y una hiperrespuesta al test de Carroll, lo que sugiere un grado de máxima inhibición del eje. Los modernos estudios de neuroimagen evidenciadoron la existencia en el cerebro de dos tipos de receptores esteroides: los de tipo I a mineralocorticoides o receptores MR y los de tipo II a glucocorticoides o GR. Los primeros son activados por bajas concentraciones de cortisol. Son los responsables de mantener una EDITORIAL SCIENS // 33
Dr. Guillermo Delmonte cortisolemia basal y están involucrados en respuestas de equilibrio ante estados de ansiedad, euforia o somnolencia. Los de tipo II poseen mayor afinidad por la dexametasona que por el cortisol. Su activación produce concentraciones altas de cortisol y son los responsables de promover una inhibición máxima del eje ante el estrés o las situaciones de alarma. Son los que se activan en estados de disforia, alerta y en el sueño REM. En la depresión endógena está alterada la sensibilidad de ambos tipos de receptores (down regulation secundario a factores genéticos o situaciones de estrés) y esto hace que, a pesar de la hipercortisolemia, no se alcance la inhibición del eje. Esta falla receptorial es la que se intenta a menudo modificar con fármacos antidepresivos que restituyen la función de los receptores GR y MR e inducen una reducción en la síntesis hipotalámica de CRH y AVP (péptido arginina-vasopresina). La regulación de este eje es central en las respuestas a situaciones de estrés, tanto agudo, como crónico, evidenciándose diferencias de respuestas al estrés entre ambos sexos. En las mujeres, las respuestas al estrés varían en las diferentes fases del ciclo menstrual, el embarazo, la lactancia, el climaterio, la posmenopausia o el aporte de estrógenos en el tratamiento de reemplazo hormonal o la administración de anticonceptivos orales. Como se sabe, la activación del eje LHHA genera cortisol, que circula en forma libre o unido a proteínas transportadoras de corticoesteroides (CGB – corticosteroid binding globulin), la inhibición (shutt off) normalmente del eje LHHA está a cargo del hipocampo (Zieher, 2003). La acción final del cortisol dependerá de si circula en forma libre o ligado a las CGB. Los estrógenos incrementan la CGB fijando el cortisol e impidiendo su circulación en forma libre en concentraciones que pueden ser nocivas para el SNC. Se sabe que valores altos de cortisol libre producen daño neuronal sobre todo en regiones del hipocampo y amígdala (Sánchez Toranzo, 2006). La exposición prolongada a valores altos de cortisol produce en el hipocampo la disminución de la densidad neuronal, cambios en la plasticidad sináptica con atrofia del árbol dendrítico, y las consecuencias que esto aparea produciendo déficit en el aprendizaje y en la consolidación de memorias, sobre todo memoria espacial (Zieher, 2003). En este mecanismo está involucrada la BAG-1, importante proteína atanogénica (favorecedora de la muerte neuronal) que, fijándose sobre la Bcl-2, la inhibe. Se sabe que esta última proteína tiene una acción antiapoptótica importante (Zieher, 2003). Estrógenos y eje límbico-hipotálamo-hipófiso-gonadal La GnRH (Gonadotropin releasing hormone), también llamada LHRH (Factor liberador de hormona luteinizante), es un polipéptido de origen hipotalámico que estimula la síntesis y la secreción hipofisiaria tanto de LH (hormona luteinizante) como de FSH (hormona folículo-estimulante). Esta secreción está regulada por el tenor de estrógenos y progesterona circulantes. La LH y la FSH actúan sobre los ovarios y regulan la producción de estrógenos, progesterona, activinas, inhibinas, folistatinas y otros factores hormonales e inmunológicos. La secreción hipotalámica de gonadotrofinas es estimulada por tres neurotransmisores: la noradrenalina, la serotonina y la dopamina. Está, además, influida por el estrés y por estímulos procedentes de los órganos de los sentidos (visión, olfato y gusto). La presencia de receptores al LHRH es abundante en toda la zona mediobasal del cerebro; es decir, en áreas muy próximas al quiasma óptico y a las cintillas olfatorias. Esta proximidad explica la vinculación entre estos sistemas sensoriales y la estimulación sexual. La asociación entre este eje y los circuitos que regulan la alimentación es estrecha y los trastornos de la ingesta y de la saciedad son claramente patologías neuroéndocrinas. El comer es un proceso discontinuo que posee un ritmo biológico propio regulado por mediadores centrales (neurotransmisores, péptidos, neurohormonas y neuroesteroides) y mediadores periféricos (péptidos y hormonas gastrointestinales). Dentro de los sistemas de regulación central, la noradrenalina regula la ingesta en forma positiva actuando bajo la influencia de dinorfinas, los neuropéptidos Y e YY y la galanina. El regulador negativo es la serotonina, influida por las endorfinas y la dopamina. Todo este circuito central mantiene equilibrio con un sistema de regulación periférica que exhibe un regulador negativo principal que es la colecistoquinina. A este péptido debe añadirse el efecto orexígeno de la insulina y la bombesina. La suma algebraica de todos estos factores se traduce en períodos de ingesta, saciación y saciedad. Este panorama se completa con la presencia de las leptinas o proteínas OB, adipohormonas que producen saciedad para mantener el equilibrio de ingesta calórica que en cada momento de la vida normatiza el termostato hipotalámico. Las leptinas minimizan la acción de los neuropéptidos Y e YY y estimulan la secreción del LHRH hipotalámico. En la anorexia y la desnutrición, la consecuente disminución del tejido adiposo blanco disminuye el tenor de leptinas circulantes y ocasiona hipogonadismo hipoadipogénico. En la obesidad hay exceso de leptinas circulantes pero una falla en la proteína de transcripción (STAT 3) impide su acción sobre la regulación negativa del peso. No obstante, las leptinas originan en los obesos estados de hipogonadismo. Las alteraciones del eje LHHGn son paradigmáticas de los trastornos de la alimentación y conllevan la explicación fisiopatológica de la amenorrea y el hipoestrogenismo que pueden preceder, coincidir o prolongar la anorexia. La LHRH cambia su ritmo secretorio en la menarca, pasando de una secreción nocturna permanente en la niña púber a una secreción fásica diurna-nocturna en la mujer adulta. En circunstancias patológicas este ritmo, característico de todos los mamíferos, puede alterarse. En la anorexia y la bulimia el patrón de secreción gonadotrófica vuelve a adquirir patrones prepuberales revelando una verdadera regresión ontogénica de la función hipotalámica (Friechs A y col., 2001). Esta situación puede evidenciarse en respuestas anormales a la prueba LHRH/LH-FSH. Lo habitual es que en las mujeres pospuberales la inyección del factor liberador LHRH promueva una respuesta inicial sobre la LH que se triplica y luego sobre la FSH que suele duplicar su valor basal. En las pacientes anoréxicas, en cambio, se registran dos tipos de respuestas, a saber: - Curvas planas o chatas que muestran una total falta de estimulación. - Curvas reversas o invertidas en las que la FSH responde antes y en mayor proporción que la LH que exhibe un comportamiento tardío y de menor jerarquía. Esta es la típica respuesta de regresión ontogénica prepuberal. El hipoestrogenismo es el telón de fondo obligado que acompaña estas disfunciones. No es infrecuente que transcurra con estados depresivos asociados, como sucede en el síndrome de disforia 34 // EDITORIAL SCIENS
