Psicofarmacología 64

Dr. Diego Cohen bién

Dr. Diego Cohen bién frecuente en pacientes TLP, ya que este patrón corresponde a una incapacidad para modular la ansiedad y el estrés frente a la separación y posterior reunión con el progenitor. El hallazgo tiene que ver con la función del receptor dopaminergico tipo D4 (D4DR). La asociación con el DRD4 deriva de: 1) el sistema dopaminérgico mesolímbico se encuentra relacionado con aspectos atencionales, motivacionales y de recompensa; 2) el DRD4 se encuentra ubicado en áreas límbicas y corticales relacionadas con el procesamiento emocional y 3) el DRD4 se encontraría relacionado con dimensiones del temperamento neonatal e infantil. Los autores encontraron una asociación entre -521 C/T (sustitución citosina, timina C>T), polimorfismo en la región promotora de la síntesis del receptor y la repetición del alelo 7 (repetición del par de bases 48, exón III) del DRD4 era 2,5 veces más frecuente en niños con apego de tipo desorganizado. Este tipo de polimorfismo se relacionó con menor densidad y actividad del DRD4 Respecto de la heredabilidad* (24) de estas formas patológicas de relaciones, comprendidas dentro del concepto de endofenotipo de hipersensibilidad interpersonal (combinación de deseos intensos de relación con los otros significativos, al mismo tiempo que temor al rechazo con ulterior sentimiento de abandono y soledad), se estima que alcanzan un coeficiente de 0.48 lo cual indicaría una influencia genética intermedia (5,25). Un trabajo de Jang y colaboradores (26) señala que la aproximación dimensional respecto de los rasgos patológicos de la personalidad mostró un amplio rango de heredabilidad que va del 0 al 58 % (valor medio, 48 %) dependiendo de la dimensión estudiada, observaron que los coeficientes de correlación entre gemelos monocigotas y dicigotas, tenían un rango entre 0.26 a 0.56 y de 0.03 a 0.41, respectivamente. El estudio muestra que los rasgos patológicos de los trastornos de la personalidad tienen influencia genética y un componente heredable sustancial, por ejemplo la heredabilidad estimada para rasgos de compulsividad se encontraba en el orden del 38 % y para labilidad emocional en el orden del 53 %. Sin embargo, otros autores estiman la heredabilidad para los trastornos de la personalidad (no solamente TLP) dentro de un rango del 20 a 41 % considerado por los autores como modesto (27). No encontraron evidencia genética que diferencia entre los distintos clusters de los trastornos de la personalidad. Los resultados sugieren que la tendencia de los trastornos de la personalidad a tener altos niveles de comorbilidad, dentro y a lo largo de los clusters depende largamente de factores ambientales (3). Los rasgos de personalidad son heredables, pero el alcance de esta heredabilidad en el TLP, no encuentra del todo delimitada, existe una relación de agregación familiar con un espectro de desórdenes de los impulsos, rasgos estos claramente presentes en pacientes TLP. Una forma alternativa de estudiar la heredabilidad resulta de la determinación de marcadores subsindrómicos o endofenotipos como sugieren los autores, las manifestaciones afectivas, impulsivas, cognitivas y de las relaciones interpersonales parecen tener alto grado de agregación familiar. Estas ideas conducen a pensar el TLP como una organización de aspectos del temperamento heredables (impulsivdad, neuroticismo e inestabilidad afectiva). Consideraciones neurobiológicas acerca de los endofenotipos de hipersensibilidad interpersonal (apego) e inestabilidad afectiva Neurotransmisión opioide, apego y procesamiento emocional Se considera que más allá del procesamiento nociceptivo, los Op intervienen a través del receptor m localizado en áreas de procesamiento emocional en la saliencia de eventos de orden emocional tanto negativos como positivos. Se considera que la activación del sistema opioide endógeno en la corteza prefrontal orbitofrontal (CPFOF), CCA, núcleo accumbens (NA), pálido ventral y amígdala (AG) interviene en la supresión de los efectos del estrés de origen emocional y en el impacto que estos efectos tienen sobre el cuerpo/mente (8, 28). Estas regiones y sus conexiones con el hipocampo y el hipotálamo, como fue señalado, forman una red neuronal de procesamiento de asignación de saliencia, intensidad y valencia de las situaciones que generan recompensa y de regulación de la respuesta a estresores (esto equivale a formas de procesamiento de las emociones y su origen en la relación con un objeto de apego). En varias especies, el efecto reconfortante, apaciguador y calmante de los cuidados maternales es mediado por el sistema opioide mediante conductas de lamido y limpieza, la disminución de la actividad opioide ha sido relacionada con déficit en las conductas de apego y respuestas de ansiedad en roedores cuando fueron cuidados por ratas con baja conducta maternante (8). La experiencia de dolor puede ser dividida en sensaciones de dolor y emociones dolorosas, estas últimas parecen codificarse primariamente en CCA pero no en la corteza somatosensorial. Las emociones de depresión/abandono, muy frecuentes en el TLP, pueden ser comprendidas desde le punto de vista de emociones dolorosas, sin el componente perceptual físico de dolor. Los Op parecen mediar las emociones sociales, particularmente la exclusión social y la separación dentro del marco del apego (17). La administración de oximorfina a crías de ratas y pollos reduce el incremento de vocalizaciones ultrasónicas en respuesta el estrés de separación, por el contrario la administración del antagonista naloxona bloquea la supresión de las vocalizaciones inducidas por oximorfina e incrementa estas vocalizaciones varias horas después de su administración lo cual sugiere un estado de abstinencia (8). Se considera que la actividad opioide activa el sistema HPA, conduciendo a up regulation del factor liberador de corticotrofina y aumento de la síntesis de m-RNA de la proopiomelanocortina. Surge la hipótesis que en el desarrollo cerebral temprano, el sistema opioide media los efectos tranquilizadores, calmantes y placenteros de los cuidados maternos y luego intervendrían en la disminución del displacer frente a la separación, siempre que exista posterior reunión con el objeto maternante (17). Las dosis bajas de morfina incrementarían el juego, mientras que naloxona lo reduciría, por lo tanto se sugiere que la transmisión opioide en áreas límbicas y corticales interviene en *: Se entiende por heredabilidad la proporción en la variabilidad de una característica en especial, que puede ser atribuida a influencias genéticas. Para dar cuenta de esto, se expresa el resultado de una relación variancia génetica/sobre variancia génetica + variancia ambiental. 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 10:64, Octubre 2010 las conductas sociales y en la prima de placer que estas conductas generan. Implicancias clínicas en el TLP de las alteraciones de la actividad opioide Los pacientes con TLP sufren de una serie de emociones negativas, tales como anhedonia, sentimiento crónico de vacío y aburrimiento lo cual conduce a una falta importante de sentimiento de bienestar y felicidad en general. Una forma frustrada de autoproveerse alivio frente a estos sentimientos está representado por las conductas de automutilación, en especial los cortes autoinfligidos, los cuales en ciertas ocasiones se acompañan de analgesia y alivio emocional transitorio, no es infrecuente, al mismo tiempo, que una proporción importante de pacientes TLP abuse de sustancias opioides como morfina, heroína y buprenorfina, entre otras (29, 30). Otras conductas, como la promiscuidad sexual, los atracones, la adicción al ejercicio físico o el placer frente a los deportes de riesgo podrían considerarse intentos de generar “pulsos” de opioides endógenos. Las alteraciones en las relaciones interpersonales mediante la combinación particular de temores intensos frente al abandono real o imaginado y miedo al rechazo informan una vez más acerca del rol del sistema opioide en al regulación frente al estrés de separación y su importancia en los vínculos sociales basados en el apego, como fue señalado más arriba (13). Se encontró un descenso en la actividad de b-endorfina y met-encefalina en LCR de pacientes TLP que repetidamente tenían conductas de automutilación (8). El efecto reforzador de los opioides en estas conductas intentó ser disminuido con la administración de naltrexona con resultados dispares y más bien modestos con leves disminuciones de los episodios de automutilación y de la disociación mental presente antes de la consumación de esas conductas (31). La elevada comorbilidad con depresión puede ser explicada como forma alterada de procesamiento del estrés de origen psicosocial y el déficit opioide que interviene en la dificultad para enfrentar emociones negativas. Se encontró que la actividad opioide mediada por receptores m interviene en la consolidación de memorias emocionales en el núcleo central y basolateral de la AG, en especial de la AG izquierda (8). Modelo de disfunción opioide en el trastorno limite de la personalidad. Base genética y ambiental Siever y colaboradores (10) proponen un modelo heurístico que permite superar los antiguos modelos basados en la psiquiatría biológica, en el sentido de valor de diagnóstico y tratamiento que esa disciplina presupone. Recientemente otros autores (32) publicaron el primer trabajo que estudia in vivo mediante tomografía de positrones (PET) las alteraciones regionales de la actividad m en respuesta al challenge de emociones negativas en controles y pacientes TLP. Estudiaron la concentración de receptores m mediante la utilización del trazador radioactivo [11C] carfentanilo en condiciones neutrales y luego mediante el recuerdo de situaciones tristes en 18 mujeres TLP sin tratamiento farmacológico comparados con 14 mujeres sanas en el grupo control. Encontraron que el grupo experimental tenía mayor concentración regional bilateral (binding potential BP) respecto del control en condiciones basales en CPFOF, caudado, accumbens y en la AG izquierda, pero menor BP en tálamo posterior. Los estímulos originadores de la emoción de tristeza, fueron asociados con mayor reducción del BP (activación del sistema opioide endógeno) en las pacientes TLP respecto del grupo control en la región pregenual de la CCA, CPFOF izquierda, pálido ventral izquierdo, AG izquierda y corteza temporal izquierda. Los autores concluyen que existen diferencias significativas en los pacientes TLP respecto de normales, en la concentración basal, frente a estímulo de los receptores m, lo cual puede estar relacionado a algunas de las características clínicas de los TLP ya que los circuitos involucrados se encuentran relacionados con la regulación del estrés y la respuesta emocional. Teniendo en cuenta en parte estos datos, Stanley y Siever (8) proponen el modelo de disfunción Op en TLP, el cual como señalé tiene cierto grado de sustento experimental y clínico. En su forma más simple, este modelo plantea, la existencia de una reducción basal de la actividad opioide en AG y CCA, que se correlaciona con estados de disforia, ausencia de un sentimiento de bienestar y dificultades en la capacidad de autolimitar emociones negativas. La disminución de la neurotransmisión Op en circuitos de procesamiento emocional, conduciría a una regulación ascendente compensatoria de receptores m en AG, estriado y CPFOF. Los estímulos dolorosos autoprovocados mediante cortes u otras formas de lesiones, junto con el distres de separación y la depresión cuyo origen deriva probablemente de experiencias traumáticas durante el apego temprano, serían formas de autoinducción de liberación de Op como mecanismo para lograr un estado de cierta calma y bienestar si bien fallida y de corta duración lo cual perpetua el ciclo de autoagresión. Más allá de los importantes factores ambientales que intervienen en este proceso, Stanley et al. aportan datos acerca del origen genético (el punto de partida de los endofenotipos biológicos) de la disfunción opioide. Se observo en Rhesus polimorfismo en el gen que codifica para el receptor opioide OPRM, C775 el cual se asoció a altos niveles de apego durante la infancia temprana y mayor persistencia de estrés por separación, los autores consideran que en humanos la presencia de este alelo sería mayor en adictos a Op. Se estableció la existencia de polimorfismo en el gen que codifica el receptor m en seres humanos (OPRM1, AII86) que determina mayor afinidad por b endorfinas in vitro, se estudió en pacientes TLP mayor frecuencia de polimorfismo en dicho gen en base a la variación de un solo nucleótido, lo cual se correlaciona con inestabilidad afectiva. El punto de partida genético de las alteraciones del receptor originaría un estado de procesamiento molecular ineficiente y por lo tanto la dificultad en el procesamiento del estrés como fue mencionado más arriba (8). Los correlatos terapéuticos novedosos de estos estudios, radican en la posibilidad de regulación farmacológica de los afectos negativos y dolorosos en pacientes TLP mediante la administración del agonista parcial buprenorfina, esta droga se comportaría en condiciones de baja neurotransmisión Op como agonista, intentando compensar el déficit mencionado, mientras que en condiciones de aumento autoprovocado de EDITORIAL SCIENS // 13