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Psicofarmacología 65

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. Olga Bondolfi, Dra.

Dra. Olga Bondolfi, Dra. Andrea Cipolla Introducción El interferón (IFN) fue descubierto como agente antiviral en 1957 por Isaacs y Lindenmann, cuando realizaban estudios de interferencia con el virus de la influenza. Los interferones constituyen una familia de proteínas secretadas en respuesta a la infección viral, para prevenir la infección de otras células, fenómeno referido como “interferencia viral”. Los interferones tienen, además, complejas propiedades inmunomodulatorias y antiproliferativas. Para producir interferón de uso terapéutico se utiliza tecnología recombinante de ADN en cultivos de tejidos (1). Se han reportado con frecuencia eventos adversos psiquiátricos en pacientes tratados con interferón alfa. El más común de ellos es la depresión. Los síntomas de la depresión inducida por interferón son similares a los descriptos en el trastorno depresivo mayor, y a veces de gravedad suficiente como para generar un riesgo para la vida del paciente (llegan tanto a la ideación como a los intentos de suicidio). Es importante el conocimiento de esta patología, su prevención, detección precoz y eventual tratamiento con antidepresivos, a fin de favorecer la continuidad del tratamiento. A través de la revisión de la fisiopatología de estos trastornos encontramos la asociación entre el catabolismo del triptófano y las reacciones inflamatorias en una amplia serie de enfermedades autoinmunes y neurodegenerativas, así como las investigaciones recientes sobre posibles desarrollos de drogas neuroprotectoras. Interferón alfa, depresión y trastornos cognitivos El IFN alfa-pegylado (denominado así por el agregado de una molécula de polietilenglicol que modifica la farmacocinética del IFN alfa), asociado con ribavirina, se utiliza en el tratamiento de la hepatitis C crónica activa. Los pacientes con patología psiquiátrica tienen mayor prevalencia de hepatitis C que la población general, y es de especial consideración el caso de los pacientes usuarios de drogas endovenosas, ya que el 80 % tiene comorbilidad con hepatitis C. El IFN alfa se utiliza también para el tratamiento de la hepatitis B, el melanoma, el carcinoma renal y otras patologías. Si bien la depresión es el más común de los eventos adversos psiquiátricos debidos al uso del IFN alfa, también pueden presentarse otros trastornos del ánimo como hipomanía, manía o estados mixtos, aunque con menor frecuencia. Existen escasas referencias sobre la producción de síntomas psicóticos (2, 3). La depresión inducida por IFN alfa se reporta con una incidencia variable, entre 17 y 58% (4, 5). Depende de la duración del tratamiento y de la dosis, ya que se presenta con más frecuencia en los tratamientos prolongados con dosis altas. La presencia de depresión basal (antes de iniciar el tratamiento con interferón) es un predictor del posible desarrollo de un síndrome depresivo. El síndrome depresivo inducido por IFN alfa está caracterizado por dos sub-síndromes, con distintos momentos de comienzo y diferentes respuestas al tratamiento, disociación que sugiere distintos mecanismos fisiopatológicos. Suelen estar presentes los siguientes síntomas: ánimo depresivo, anhedonia, ansiedad, irritabilidad, insomnio, ideación suicida; que se acompañan de síntomas somáticos o neurovegetativos: fatiga, pérdida del apetito, dolor, enlentecimiento psicomotor (de desarrollo temprano, en las primeras semanas del tratamiento). Estos últimos síntomas no específicos, son los mismos que se describen luego de la administración en animales de citoquinas proinflamatorias IL 1 beta, IL 6 y Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), respuesta denominada “sickness behavior”. Estos síntomas son similares a los síntomas neurovegetativos y somáticos de la depresión en humanos (6). Los síntomas específicamente depresivos, de desarrollo más tardío (entre el segundo y el quinto mes de tratamiento con IFN), tienen buena respuesta a los IRSS, mientras que en los síntomas como fatiga y anorexia la respuesta es escasa. Una especial mención requiere la aparición de irritabilidad, síntoma frecuente, que estaría vinculado a la disminución de serotonina y que responde al tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina (IRSS). Dado que también pueden presentarse hipomanía y manía disfórica en los pacientes que reciben IFN alfa, es necesario una cuidadosa evaluación de estos síntomas, y el correcto diagnóstico diferencial, por los riesgos del uso de antidepresivos (7, 8). Además se han descripto trastornos cognitivos (10 al 20%): dificultades en la concentración, déficit en la memoria, en la fluencia verbal y en la función ejecutiva. Estos trastornos cognitivos pueden ser transitorios y desaparecer luego del tratamiento, aunque en 1991 Meyers y col. describieron casos de persistencia de esos síntomas, cesada la administración de IFN (9). Lieb y col. (2006) encontraron compromiso de la memoria de trabajo y la fluencia verbal en pacientes con hepatitis B y C tratados con interferón alfa, tres meses después del inicio del tratamiento, sin correlación significativa con depresión o ansiedad. Lo relacionaron con disturbios funcionales en la corteza prefrontal y el hipocampo (10). Los síntomas depresivos asociados con IFN alfa son generalmente transitorios y remiten luego de concluir el tratamiento, sin embargo, se han reportado casos de agravamiento de la depresión luego de la finalización, con intentos de suicidio consumados en varios casos, en pacientes tratados por hepatitis C y por carcinoma renal (Rifflet, 1998) (Janssen, 1994) (Koseki, 2000) (11, 12, 13). Fisiopatología de los efectos adversos psiquiátricos producidos por el uso de IFN alfa Luego de su administración periférica el IFN alfa accede al SNC, donde se produce una respuesta inflamatoria, reflejada en el aumento en LCR de citoquinas proinflamatorias como la IL-6, de las quimoquinas quimioatractantes de monocitos (MCP-1), así como de una disminución de metabolitos de la serotonina, como el 5-hidroxindolacético (5-HIAA) (14). 18 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 10:65, Noviembre 2010 Han sido propuestos varios mecanismos centrales y periféricos. Desregulación de la neurotransmisión serotonérgica La serotonina tiene un rol muy importante en el SNC, está involucrada particularmente en las vías centrales del sistema límbico y también a actividades autonómicas mediadas a través del eje HPA. Por lo tanto, las alteraciones en la neurotransmisión serotonérgica influirán sobre el ánimo, la termorregulación, los ritmos circadianos y el estado sueñovigilia, el control del apetito, la conducta sexual, el control autonómico y la percepción dolorosa (15). Numerosos trabajos: Wichers y Maes (2004), Moreno (2000), Capuron (2003) involucran a la serotonina en la fisiopatología de la depresión inducida por IFN-alfa (16, 17, 18). Aunque hay menos consensos para IFN alfa y beta que para IFN gamma, parecería que todos los tipos de IFN tienen efecto en el metabolismo de la serotonina, principalmente por inducción de la enzima indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO), lo cual conduce a la depleción del triptófano, precursor de la serotonina. La desregulación de la neurotransmisión serotonérgica se relaciona además con: 1) Aumento del transportador de serotonina (5-HTT) que causa una disminución de la 5-HT extracelular (19). 2) Incremento en la producción de IFN gamma, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) e interleukina-1 (IL-1), que producen igual efecto sobre el transportador (20). 3) Modulación de los receptores 5 HT1A y 5 HT2 (21). 4) Metabolización incrementada de la 5-HT por la IDO, de la cual es sustrato (22). Indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO) El L-triptófano (Trp) es el menos abundante de los aminoácidos esenciales. Es utilizado para la síntesis de proteínas y también para la síntesis del neurotransmisor serotonina. Una parte de la serotonina es luego convertida en melatonina en la glándula pineal. Sólo una pequeña parte del Trp incorporado con los alimentos (alrededor del 1 %) es convertido en serotonina, y un 95 % se metaboliza por la “vía de las kynureninas”, que conduce a la síntesis de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), cofactor de la síntesis de ATP. El paso inicial de esta vía es la oxidación del L-triptófano a N-formil-L-kynurenina, catalizado en el hígado por una enzima específica, la triptófano 2,3 dioxigenasa (TDO), y en otros tejidos por la indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO), una hemo enzima cuyo sustrato son varias indolaminas, incluídos el Trp, el 5-hidroxitriptófano, la serotonina (5-HT), la melatonina y la triptamina (22, 23). La IDO tiene alta afinidad por el L-Trp, que es catalizado rápidamente. El grupo hemo es esencial para la actividad de la enzima, que en su estado inactivo presenta el hierro en estado férrico (Fe3+). La activación requiere la reducción de férrico a ferroso (Fe2+), facilitada por la unión de L-Trp y O2 al sitio activo de la enzima (24). En la mayoría de las células que expresan IDO el gen es inducido en respuesta a específicos estímulos inflamatorios. El IFN tipo II gamma, es el principal inductor de IDO in vitro e in vivo. Otros estímulos inflamatorios también inducen IDO, incluídos IFN alfa, IFN beta y polisacáridos (25). La IDO activa produce depleción de Trp y promueve la formación de varios metabolitos neuroactivos (ácido quinolínico, ácido kynurénico, 3-hidroxikynurenina y ácido 3-hidroxiantranílico). En la demencia asociada al VIH se ha comprobado un aumento de la IDO en el sistema nervioso central (SNC). También se describen alteraciones de la enzima y los metabolitos de esta vía en otras enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer) (22). Las investigaciones realizadas en la última década ponen de manifiesto el rol clave que tendría la IDO en la modulación de la respuesta celular inmune (Mellor y Munn, 2004) (26). Vía de las Kynureninas (Figura 1) El primer paso en el metabolismo del Trp es la conversión a N-formilkynurenina, por acción de la IDO. La siguiente reacción, el paso de N-formilkynurenina a kynurenina, es catalizada por la formamidasa. La kynurenina es el producto de la degradación del Trp del cual derivan, directa o indirectamente, el resto de los metabolitos neuroactivos. Se encuentra en numerosos órganos periféricos: hígado, riñón, bazo, pulmón, intestino, sangre y cerebro. Es transportada a través de la BHE por el transportador de grandes aminoácidos aromáticos neutros. No tiene efectos neuroprotectores ni neurotóxicos, y su importancia deriva de la posibilidad de convertirse en ácido kynurénico o en ácido quinolínico. FIGURA 1 L-Triptófano Indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) N-Formilkynurenina Formamidasa Kynurenina Aminotransferasa (KAT) Kynurenina Ácido Kynurénico Kynurenina 3-Hidroxilasa 3-Hidroxikynurenina Kynureninasa Ácido 3-Hidroxiantranílico Ácido 3-Hidroxiantranílico Oxigenasa Ácido Quinolínico Ácido Quinolínico Fosforribosiltransferasa NAD+ EDITORIAL SCIENS // 19

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