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Psicofarmacología 65

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. Olga Bondolfi, Dra.

Dra. Olga Bondolfi, Dra. Andrea Cipolla maníaco o psicótico y un trabajo interdisciplinario que permita un abordaje integral del paciente. Es recomendable una evaluación al principio del tratamiento y un seguimiento estricto, especialmente durante los primeros seis meses, en los que suelen presentarse los síntomas (8). Algunos estudios reportan que los síntomas psiquiátricos persisten, y a veces se agravan, luego de la cesación del tratamiento con IFN, especialmente en pacientes con historia previa de enfermedad psiquiátrica. En el caso de los pacientes tratados por hepatitis C con IFN alfa pegylado, los síntomas pueden persistir por varios meses, justificando una vigilancia de 6 a 12 meses luego de la discontinuación del mismo (53, 10). En los pacientes tratados por melanoma, las dosis de IFN alfa necesarias son muy altas, lo que incrementa la posibilidad de presentación de cuadros depresivos graves, que pueden llevar a la discontinuación del tratamiento. Musselman y col (2001), en un trabajo sobre 40 pacientes tratados por melanoma, concluyen que el pre-tratamiento con paroxetina parece ser una estrategia efectiva para minimizar la depresión inducida por el IFN alfa (54). Existen dos estrategias en relación al uso de los antidepresivos: que los pacientes reciban pre-tratamiento, para prevenir o atenuar el desarrollo de una depresión, y una segunda alternativa, consistente en el monitoreo de los signos de depresión durante el tratamiento con IFN, comenzando con la medicación antidepresiva ante la aparición de los síntomas. El pre-tratamiento está claramente indicado en pacientes que ya están recibiendo medicación por su patología psiquiátrica previa, que no debe ser discontinuada por el inicio del tratamiento con IFN (5, 54). La mayoría de los pacientes que reciben IFN alfa, especialmente cuando son dosis bajas, no desarrollan clínicamente depresión. Es la razón por la cual no se aconseja el pretratamiento en forma generalizada, dado que sería exponer a todos los pacientes a una medicación adicional, con sus posibles efectos adversos, interacciones, etcétera (7). Un gran número de estudios han reportado la eficacia y seguridad de los IRSS en el síndrome depresivo inducido por interferón, con la utilización de citalopram, paroxetina, sertralina y escitalopram. Este último sería de elección, dadas sus mínimas interacciones posibles con el citocromo P450, farmacocinética lineal y no conocida hepatotoxicidad (53, 54). Un reciente reporte advierte sobre el uso de IRSS en los pacientes con hepatitis C, particularmente en relación al potencial riesgo de aumento de sangrado debido a cirrosis e hipertensión portal, especialmente cuando se utilizan IRSS conjuntamente con medicación antiinflamatoria (Weinrieb, 2003) (55). Para el tratamiento del dolor y la fatiga han sido más beneficiosos los antidepresivos duales, venlafaxina, duloxetina, milnacipram (56). El bupropion, que actúa sobre los sistemas noradrenérgico y dopaminérgico, podría ser de utilidad para estos pacientes, pero el riesgo de convulsiones no lo hace aconsejable. El IFN alfa puede disminuir el umbral convulsivo, y han sido descriptas convulsiones en la asociación de bupropion con ciertos antirretrovirales (57). La mirtazapina, también de acción noradrenérgica y serotonérgica, podría ser de utilidad en estos pacientes con insomnio y anorexia, precisamente por la característica de producir ganancia de peso y aumentar la somnolencia. La producción de convulsiones por mirtazapina es muy rara (0,04 %) (58). En relación a la fatiga, como mencionamos anteriormente, Schwartz y col., presentaron en 2002 un trabajo piloto, realizado con 12 pacientes, con utilización de metilfenidato y ejercicio aeróbico en pacientes con melanoma, que reciben altas dosis de IFN alfa. Los autores refieren significativa mejoría de la fatiga y de la función cognitiva. No sería una indicación para los pacientes con hepatitis C, habitualmente con antedecentes de consumo de sustancias (49). Cuando se presentan casos de hipomanía o manía, se utiliza la medicación habitual para dichos trastornos, estando contraindicado el divalproato, por los riesgos de toxicidad hepática, especialmente en los pacientes con hepatitis C. En los muy pocos casos de presentación de síntomas psicóticos, la recomendación es utilizar la medicación antipsicótica usual, con la precaución de evitar la clozapina, por los riesgos de toxicidad hematológica, y la pimozida, por el riesgo de prolongación del intervalo QT, por interacción farmacocinética con el IFN alfa (7). Inmunomodulación La vía de las kynureninas está vinculada con: la neuroprotección, la neurotoxicidad y la inmunomodulación. Es un tema de estudio la implicancia que esto puede tener en la fisiopatología de enfermedades en las cuales esta vía podría estar involucrada, y qué alcances tiene para la terapéutica. La evidencia de que el ácido quinolínico produce lesiones axonales del estriado similares a las observadas en la enfermedad de Huntington, y que por lo tanto podría estar vinculado con su fisiopatología, tuvo una influencia decisiva para que los investigadores se abocaran al estudio del ácido quinolínico en el cerebro. En 1999, Mellor y Munn descubren que bloqueando la actividad de la IDO en ratones preñados se produce el rechazo de los fetos alogénicos. Ésto llamó la atención sobre el hecho de que la vía de las kynureninas es necesaria para la tolerancia inmunológica (59). Los estudios de inmunohistoquímica ratifican que en condiciones normales el ácido quinolínico no es detectable en el cerebro con este método, debido a su concentración nanomolar. Los estudios en ratas confirman este hallazgo: la acumulación se produce exclusivamente en células del sistema inmune, siendo las concentraciones mayores a las del cerebro (llegando a un rango micromolar). Incluso la acumulación de ácido quinolínico en el hígado ha sido hallada exclusivamente en las células de Kuppfer. Durante décadas se ha estudiado el papel del metabolismo 22 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 10:65, Noviembre 2010 del triptófano en el SNC, bajo condiciones normales y patológicas. En años recientes, surge la clara asociación entre el catabolismo del triptófano y las reacciones inflamatorias en una importante serie de enfermedades, especialmente autoinmunes y neurodegenerativas. Hipótesis sobre la función inmunológica de la vía de las kynureninas La primera hipótesis que intenta explicar la función inmunológica del metabolismo de las kynureninas es la teoría de la depleción del triptófano, cuyo fundamento es el efecto bacteriostático que puede tener la falta de este aminoácido esencial para el crecimiento de bacterias y parásitos en cultivos celulares, y la reversión del proceso con el agregado de triptófano a los cultivos. También se había observado que varios de los metabolitos de la vía de las kynureninas eran capaces de inhibir la proliferación de linfocitos T, linfocitos B y natural killers. Algunos hallazgos contradictorios y evidencias en contra de esta teoría, como el hecho de que algunas bacterias pueden censar la falta de triptófano e inducir su síntesis, forzaron la necesidad de complementar esta teoría con la de la utilización del triptófano. Ante la activación del sistema inmune se produce una depleción de NAD+ y la activación de la IDO favorece que células del sistema inmunitario puedan producir NAD+, siendo esto necesario para prevenir, por ejemplo, un mayor daño al ADN, al intervenir en la poli ADN ribosa polimerasa reaction (PARP), que polimeriza NAD+ en el sitio de la rotura del ADN. De modo que puede hipotetizarse que el ác. quinolínico acumulado en células específicas del sistema inmune podría servir de sustrato para síntesis de NAD+ extrahepático y así prevenir la depleción causada por esta reacción. A pesar de contar con la evidente eficacia inmunológica de la terapia antirretroviral, desde el año 2003 la demencia asociada al VIH ha comenzado a aumentar; habiéndose modificado los marcadores biológicos asociativos y predictivos: el ARN viral en líquido cefalorraquídeo se convirtió en un marcador pobre, por lo menos en aquellos sujetos tratados con antirretrovirales. En cambio, adquirió relevancia la beta quimoquina MCP1 (factor quimioatractante de monocitos), que se relaciona con la severidad de la demencia (valor asociativo). Incluso sus valores aumentan con el tiempo en aquellos individuos que desarrollan demencia (Mc Arthur, 2004) (60). Por otro lado, también se cuenta con evidencia sobre el papel de los monocitos como fuertes productores de ácido quinolínico. El virus del VIH produce una situación de "pelagra" celular debido a la depleción de niacina y triptófano en las células. Nuestra hipótesis radica en que la depleción de niacina y triptófano, podría forzarlas a acumular ác. quinolínico y otros metabolitos de la vía de las kynureninas (como reserva para la producción de NAD+) lo cual, podría dar como resultado la formación de tóxicos celulares, configurando un posible camino de neurotoxicidad. Por último, señalaremos que esta vía está involucrada en el desarrollo de tolerancia de antígenos propios y extraños no patogénicos. Las células dendríticas maduras estimulan la IDO como respuesta a la administración de lipopolisacáridos, resultando de ello una destrucción tisular importante, mientras que las células dendríticas inmaduras median la tolerancia (61). Nuevos blancos terapéuticos Actualmente se investigan en modelos animales y en ensayos clínicos dos tipos de fármacos (62). 1. Inhibidores de la IDO y de otros metabolitos neuroactivos: • Tranilast: derivado sintético del ácido antranílico (actualmente disponible en Japón). Tiene la propiedad de inhibir la liberación de mediadores químicos como la histamina durante las reacciones de hipersensibilidad, es además inhibidor de la angiogénesis. Ha tenido resultados prometedores en la encefalitis experimental autoinmune (EAE), modelo experimental utilizado en la esclerosis múltiple. Estimula de modo indirecto las células Th2 e inhibe a las Th1. • Laquinimod: quinolina sintética con buena biodisponibilidad oral. En ensayos preclínicos tiene propiedades inmunomodulatorias sin producir inmunosupresión. En la EAE inhibe la progresión de la enfermedad. Inhibe la infiltración de linfocitos Cd4 y macrófagos en el SNC. Actúa además en forma sinérgica con el interferón B. 2. Análogos de las kynureninas neuroprotectoras: • 4-clorokynurenina: el receptor NMDA bloquea el sitio modulatorio de glicina. Es el precursor del 7-clorokynurenato, un derivado sintético del ác. kynurénico. Previene la neurotoxicidad del ácido quinolínico. Atraviesa la barrera hematoencefálica. • Nicotinilalanina: es un análogo de las kynureninas, bloquea la síntesis de ácido quinolínico por inhibición de la kynurenina hidroxilasa y de la kynureninasa, desviando la vía hacia la producción del ácido kynurénico. Estudios más recientes continúan en la investigación y desarrollo de inhibidores competitivos (derivados del triptófano) y no competitivos de la IDO (derivados de la beta-carbolina). El inhibidor de la IDO más ampliamente estudiado es el 1- metiltriptófano, desarrollado por sustitución en el anillo indólico del triptófano. Actualmente está siendo evaluado en ensayos clínicos en fases I y II (63). Los efectos inmunomoduladores de estas drogas se estudian en: • Modelos experimentales de enfermedades autoinmunes. • Cáncer. • Infecciones virales crónicas. • Enfermedades neurodegenerativas: Parkinson, Alzheimer, Huntington, demencia asociada al VIH, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica. Conclusiones La experiencia clínica y la revisión de la literatura, ponen de manifiesto que los eventos adversos psiquiátricos, particularmente la depresión, producidos por el uso de interferón alfa son frecuentes y pueden limitar su utilidad o generar discontinuación. Los mecanismos responsables de la producción de estos síntomas estarían especialmente vinculados con el metabolismo EDITORIAL SCIENS // 23

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