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Psicofarmacología 67

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. María Cristina

Dra. María Cristina Brió Introducción Esta reciente área de desarrollo se refiere a las modificaciones en la expresión genética que resultan en cambios heredables y que son independientes de los cambios de la secuencia genética. Esto incluye la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y más recientemente a la interferencia del ácido ribonucleico mensajero (ARNm), especialmente a través de los microARN (miARN). Históricamente se la pensó con un papel preponderante en el desarrollo y la diferenciación celular. Esto conducía a células idénticas a evolucionar en fenotipos diferentes basadas en la programación epigenética. El reconocimiento del papel de la epigenética comenzó con la oncología, pero actualmente se extendió a otras disciplinas como el neurodesarrollo y las enfermedades neurodegenerativas. El síndrome de Rett, en el que una mutación simple conduce a una desregulación epigenética, está asociado con la alteración de la proteína MeCP2 (MetilCpG binding protein), la que se une al ADN metilado. También se observan mecanismos epigenéticos trastocados en la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington, depresión, ansiedad, esquizofrenia, esclerosis múltiple, epilepsia, y esclerosis lateral amiotrófica (ver cuadros I y II). Actualmente se sabe que las modificaciones que ocurren a través de la regulación epigenética son reversibles y pueden ser manipuladas por el ambiente y por terapéuticas farmacológicas. Si bien en el tratamiento del cáncer el uso de drogas que afectan los mecanismos epigenéticos es sostenido por argumentos válidos, esto es más difícil de demostrar en células postmitóticas como las neuronas. Por otro lado, hay evidencia creciente que sugiere que neuronas adultas responden a señales ambientales variadas a través de cambios en la metilación del ADN y de la acetilación de las histonas. Estos mecanismos son importantes para la formación de memoria y para los aprendizajes y actúan mediante la modulación de los genes que intervienen en la plasticidad sináptica, como por ejemplo a través del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la reelina (Levenson, Sweatt, 2005). Modificaciones epigenéticas La metilación del ADN ocurre en residuos de citosina que son encontrados en regiones del genoma ricas en CpG (citosinaguanina) dinucleótidos denominados islas. Enzimas metiltransferasas catalizan la transferencia de los grupos metilos a los residuos de citosina, utilizando folatos y vitamina B12 como cofactores. Los residuos metilados interfieren con la unión de factores de transcripción por lo que se deduce que está asociada al silenciamiento de la expresión genética. La deficiencia materna de folato, vitaminas B6 y B12 y S- adenosil metionina durante el embarazo incrementa el riesgo de defectos en el tubo neural en la descendencia debido a un compromiso en la metilación del ADN. Las enzimas metiladoras, ADN metiltransferasas (DNMTs en su sigla en inglés) catalizan la transferencia de grupos metilos de la S-adenosil metionina a los residuos de citosina en las regiones del genoma ricas de dinucleótidoscitisina-guanina. El producto de la reacción, la S-adenosilhomocisteína, es convertido a homocisteína, la que luego es catabolizada y reciclada a metionina. La remetilación de la metionina es realizada por la enzima metionina sintasa, la que requiere vitamina B12 y 5-metilhidrofolato para la reacción. La vía catabólica alternativa, de homocisteína a cisteína requiere vitamina B6 como cofactor esencial (ver Cuadro 1). GRÁFICO 1 Ciclo de la metilación del ADN. Cofactores dietarios intervinientes Metionina Folato dietario MTHHFR 5- metil- THF Metionina sintasa Vit B12 S-adenosil metionina DNMT Homocisteína Vit B6 S-adenosilhomocist Cisteína Referencias: MTHHFR: metileno tetrahidrofolatoreductasa, (methylenetetrahydrofolatereductase); DNMT: ADN metiltransferasa, (DNA methyltransferase). Modificado de Narayan P, Dragunow M. Pharmacology of epigenetics brain disorders.British J Pharmacol. 2010, 159:285-303. 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 11:67, Abril 2011 Una deficiencia en estos factores resulta en una reversión del ciclo, en la que la homocisteína es convertida en S adenosilhomociseína, producto que inhibe a las enzimas metiladoras del ADN (DNMT/ADN). Los niveles elevados de homocisteina deterioran los mecanismos de reparación del ADN e inducen estrés oxidativo, llevando a las células del sistema nervioso central (SNC) a la muerte o a la disfunción (ver Gráfico 1). Algunos procesos fisiológicos requieren de la metilación del ADN en los sectores de CpG. Entre ellos se encuentra el silenciamiento de genes en los que solo el alelo de uno de los progenitores debe ser expresado. Funcionalmente la metilación del ADN está asociada con la no transcripción de la cromatina. La superfamilia de las deacetilasas de las histonas comprende 18 miembros que están divididos en 2 familias: la familia clásica de HDAC y la familia relacionada con las proteínas sirtuinas. Esta última contiene varios miembros que no están relacionados con las HDAC clásicas y tiene un mecanismo de acción que requiere NAD+ para la actividad enzimática. Aunque el blanco más importante de las HDAC son las histonas, también deacetilan otras proteínas como la alfa tubulina, beta catenina, la proteína P53, E2F, transductores de señales, activadores de la transcripción de proteínas, varios factores de transcripción etcétera. Esto permite deducir que los inhibidores de la HDAC pueden influir en un número de procesos como el descanso celular, angiogénesis, modulación inmune, y apoptosis (Bolden, 2006). A su vez, las modificaciones de las histonas implican mecanismos diversos como la fosforilación, la acetilación, la metilación, ubiquitinación, ribosilación, etcétera. Estos ocurren en la cola N-terminal de las moléculas de histona con el nucleosoma (146 pares de bases que rodean a un octámero de histonas). La fosforilación conduce a una activación de los genes, y aparece como una teoría interesante para relacionar la regulación de la expresión genética a través del código de las histonas y la actividad de las proteínas kinasas y proteínas fosfatasas que suman y remueven grupos fosfatos. La acetilación, a través de relajar la estructura de la cromatina hace más accesible el trabajo de la maquinaria transcripcional. Las enzimas acetilasas/ deacetilasas actúan sobre un amplio rango de sustratos diferentes, por lo que manipular su función con drogas no impactará solamente en las histonas. Una particular interacción tiene lugar entre los residuos metilados de la citosina y complejos correpresores o coactivadores que contienen histonas modificadas por enzimas como la HDACs Los microARN (miARN) son ARN de una sola cadena, de una longitud entre 21 y 25 nucleótidos que regulan la expresión de otros genes a través de procesos de ribointerferencia. Son moléculas transcritas de ARN a partir de genes del ADN pero que no han sido traducidas a proteínas. Como el número de dianas potenciales de los miARN se calculan en miles, cualquier desregulación podría acarrear deficiencias en la regulación de la célula e inducir fenotipos patológicos como por ejemplo el cáncer. Los microARN degradan o silencian al ARN mensajero que como consecuencia no es traducido a proteínas, otros mecanismos incluyen la degradación de proteínas durante la traducción; inhibición de la elongación, terminación prematura e inhibición de la iniciación de la traducción. Su función biológica está vinculada con la respuesta inmune, antiviral y proviral; supresión de tumores o como oncogenes; y en el desarrollo. Diferentes clases de drogas y constituyentes de la dieta actúan en varios componentes del epigenoma. Incluyen varios inhibidores de la deacetilasa (HDAC, en su sigla en inglés), inhibidores de la ADN metiltransferasa, cofactores indispensables para la actividad enzimática y compuestos que compiten con sustratos por sitios activos de dichas enzimas. GRÁFICO 2 Enfermedades epigenéticas asociadas con la interacción gen-ambiente Gametogénesis Período fetal Infancia Niñez Adultez Fertilización in vitro, clonación Desnutrición Estrés mental Estrés mental Inflamación crónica Trastornos epigenéticos Enfermedades congénitas Obesidad, síndrome metabólico TGD, disregulación de genes Enfermedades mentales Cáncer EDITORIAL SCIENS // 11

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