Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.
Psicofarmacología 11:69, Agosto 2011 Dr. Daniel Serrani Afiliación: Facultad de Psicología. Departamento de Psicobiología. Universidad Nacional de Rosario. Dirección postal: Zeballos 1625 (2000) Rosario. Santa Fe. Email: danielserrani@argentina.com Fecha de recepción: 6 de junio de 2011 Fecha de aceptación: 27 de julio de 2011 Trastorno por estrés postraumático y disfunción endotelial y hemostática como predictores tempranos de enfermedad cardiovascular y ateromatosis Post-traumatic Stress Disorder and Endothelial and Hemostatic Dysfunction as Early Predictors of Cardiovascular and Atheromatous Disease Resumen Las enfermedades cardiovasculares como infarto de miocardio, tromboembolismo y aterosclerosis se asocian con frecuencia con trastornos psiquiátricos, por lo cual, ambos podrían compartir mecanismos patogénicos comunes en la base de los cuales puede estar la disfunción endotelial. Objetivo: Detectar una asociación entre TEPT y sus variantes sintomáticas por un lado, y alteraciones en funciones: endotelial, coagulante y fibrinolítica, vasodilatadora y formación y reorganización de placa de ateroma. De ser significativas, estas asociaciones señalan compromiso temprano del endotelio en el contexto del TEPT. Métodos: Se seleccionaron 30 pacientes con TEPT y 30 sujetos sanos para control. Se midieron e-Selectina, molécula de adhesión celular vascular (v-CAM-1), molécula de adhesión intercelular (ICAM-1), Proteína C Reactiva ultrasensible (PCRus), interleuquina 6, Dimetil-arginina asimétrica (DMLA), L-arginina, factor de von Willebrand (fvW), activador tisular del plasminógeno (tPA), metaloproteinasa 9 (MMP-9) en ambos grupos y se les administró la escala de gravedad de síntomas del trastorno por estrés postraumático y el Trauma Symptom Checklist para evaluación del TEPT. Métodos estadísticos: se normalizaron los valores por transformación z y se usó un diseño de caso-control apareados mediante t-test de dos colas para variables continuas y Wilcoxon signed rank test para variables categoriales. La asociación entre variables se estimó mediante análisis de correlación de Pearson y análisis de regresión logística para determinar la influencia de covariantes de marcadores endoteliales. Se usó Chi-cuadrado y prueba exacta de Fischer para analizar diferencias entre variables categóricas. Resultados: Se comprobó una asociación significativa entre endotelinas, fvW, tPA pero no MMP-9, y la gravedad del TEPT. Conclusiones: Hay una relación continua entre severidad de los síntomas de TEPT y los niveles plasmáticos de marcadores de disfunción endotelial. Este vínculo puede explicar la asociación entre la probabilidad de desarrollar aterogénesis y los eventos traumáticos conducentes a desarrollar TEPT en el nivel de la respuesta vascular inflamatoria común. Palabras clave Trastorno por estrés postraumático – Aterogénesis – Disfunción endotelial – Disfunción hemostática. Abstract Cardiovascular diseases such as myocardial infarction, thromboembolism and atherosclerosis are often associated with psychiatric disturbances, raising the possibility that they could share common pathogenic mechanisms like endothelial dysfunction. Objective: Detect an association between posttraumatic stress disorder and symptomatic variants on one side, and alterations in endothelial, coagulant and fibrinolitic, vasodilator and build and reorganization of atheromatosis plaque. In case these associations turned out to be positive, they point to an early endothelial dysfunction in the context of PTSD. Methods: 30 patients with PTSD were selected, along with 30 healthy controls. e-Selectin, v-CAM-1, ICAM-1, PCRus, IL 6, DMLA, L-arginine, fvW, tPA, MMP-9 were measured in both groups, and PTSD severity symptoms scale and Trauma Symptom Checklist for PTSD assessment were administered to both groups. Statistical Methods: values were normalized using z transformation andi t was used a case-control design matched by two tailed t-test for continuous variables and Wilcoxon signed rank tests for categorical ones. The association between variables was assessed using Pearson’s correlation analysis and logistic regression to determine the influence of covariates in endothelial markers. Chi-square and Fisher’s exact test were used to assess differences between categorical variables. Results: a significant and strong association between endothelines, fvW, tPA but no with MMP-9, and severity of PTSD was confirmed. Conclusions: there is a continuous relationship between PTSD symptoms severity and endotelial dysfunction plasmatic markers. This link can explain the association between the probability of atherogenesis and traumatic events which in turn lead to the development of PTSD, at the level of a shared vascular inflammatory response. Key words Posttraumatic Stress Disorder – Atherogenesis – Endothelial Dysfunction – Hemostatic Dysfunction. Premio Revista Psicofarmacología al mejor trabajo original y/o de revisión en Psicofarmacología y Neurociencia (7° Edición) 18 Jornada de neurociencia y uso racional de psicofármacos. 6 de agosto de 2011 Jurado: Prof. Dr. Alberto Monchablon Espinoza, Prof. Dr. Luis María Zieher, Dra. María Cristina Brió, Prof. Dr. Alejandro Sebastián Alvano, Dra. María Zorrilla Zubilete, Dra. Mirta Edith Serfaty Serrani Daniel. “Trastorno por estrés postraumático y disfunción endotelial y hemostática como predictores tempranos de enfermedad cardiovascular y ateromatosis”. Psicofarmacología 2011;69:15-31. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en www.sciens.com.ar EDITORIAL SCIENS // 15
Dr. Daniel Serrani Introducción El cuadro de trastorno por estrés postraumático (TEPT) se caracteriza por 3 tipos de síntomas diferentes (DSM IV) a saber, experiencia recidivante del evento traumático, evitación de señales o pistas relacionadas con el mismo e hiperactivación (1). La prevalencia del TEPT es del 7,8% en la población adulta general, siendo las mujeres el doble (10,4%) de los hombres (5%). Los traumas más frecuentemente experimentados son haber sido testigo de una persona gravemente lesionada o muerta, estar involucrado en tiroteos, inundaciones o desastres naturales, haber participado en accidentes que pusieron en peligro la vida. La mayoría experimentan más de un tipo de traumas, e incluso 10% de los hombres y 6% de las mujeres refieren 4 o más durante sus vidas (2). La incidencia del trastorno se duplica en pacientes que han sufrido infarto agudo de miocardio (IAM) (3). Además, los pacientes con TEPT tienen riesgo aumentado de enfermedades tromboembólicas (4), y de mortalidad cardiovascular (5). Pacientes con IAM y TEPT como comorbilidad tienen mayor tasa de recaídas. TEPT y depresión pueden asociarse con enfermedad aterosclerótica a través de un estado pro-inflamatorio y disfunción endotelial (6). El endotelio se considera actualmente como un órgano multifuncional, cuya integridad resulta esencial para la fisiología vascular normal y cuya disfunción juega un rol central en la formación de la placa de ateroma de la enfermedad vascular. Las propiedades del endotelio vascular incluyen el control activo de la hemostasia (plaquetas, sistemas de coagulación y fibrinólisis), tono vascular, permeabilidad endotelial y crecimiento de las células musculares lisas de la capa media. La disfunción endotelial se puede valorar cuantificando proteínas circulantes derivadas del endotelio. Numerosas investigaciones indican varias sustancias tales como: óxido nítrico, endotelina-1, angiotensina-II, citoquinas IL-1, IL-6 y TNF-alfa; e-Selectina (e-S), endotelina-1(E-1); molécula de adhesión intercelular-1, 2 y 3 (ICAM-1, ICAM- 2, ICAM-3), molécula de adhesión vascular (v- CAM-1), antígeno del factor de von Willebrand (fvW), factor VII, FIGURA 1 Mecanismo inicial de la respuesta inflamatoria de fase aguda inhibidor de la activación del plasminógeno tipo 1 y 2 (PAI- 1 y PAI-2), trombomodulina soluble, factor tisular soluble (sTF), factor inhibidor de la activación tisular, molécula de adhesión intercelular soluble-1(s-ICAM-1) (7, 8, 9, 10, 11), factor inhibidor de la activación tisular (TAIF) (12), proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) (13), dimetil-arginina asimétrica (DMLA) (14). El mecanismo propuesto es que en el lugar de la inflamación y lesión las células endoteliales expresan sTF, s-ICAM-1 y v-CAM en la superficie de la célula (figura 1). Aunque no se conoce con precisión el papel exacto de cada uno de los factores mencionados, todos participan en las respuestas inflamatorias y de coagulación que preceden los fenómenos aterogénicos (15). En respuesta a estímulos proinflamatorios, la ICAM-1 media la adhesión endotelial y migración leucocitaria, recluta macrófagos sobre la placa coronaria e induce fibrosis e inestabilidad de la placa. En tanto que las moléculas ICAM-1, v-CAM-1 y PCRus tienen mayor concentración en sujetos sanos que van a tener infarto agudo de miocardio (IAM) y, junto con e-Selectina, anticipan el desarrollo de aterosclerosis carotídea. Por otro lado, sus niveles tienden a ser más elevados en pacientes que sufrieron IAM y se asocian con factores de riesgo cardiovascular, además de ansiedad, menores hábitos de salud y depresión, que a su vez aumentan la disfunción endotelial (16). Ésta última es el resultado de varias etapas, incluyendo aumento de IL-1, IL-6, FNT a, interferón; adhesión leucocitaria a células endoteliales por ICAM-1, v-CAM-1 y e-S; migración trasendotelial, aumento del FvW, activación de la cascada trombótica y formación ateromatosa (17). La expresión de las ICAM, v-CAM-1 y e-S está aumentada en placas ateroscleróticas (18), en tanto que sus formas solubles están aumentadas en suero en condiciones que cursan con un componente inflamatorio como enfermedad arterial coronaria, esclerosis carotídea, enfermedad vascular periférica, síndrome metabólico, diabetes, hipertensión y dislipidemia (20). La molécula de adhesión celular vascular-1 pertenece a la sub-familia b1 de integrinas y media la adhesión de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos al endotelio vascular, interviene en la transducción de señales y en el desarrollo de aterosclerosis y artritis reumatoide. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y las interleuquinas 1 y 4 (IL-1, IL-4) la regulan en alza (21). La molécula de adhesión intracelular-1 o CD54 (ICAM-1) es una proteína trasmembranal de la superfamilia de inmunoglobulinas, fuertemente glicosilada y asociada a endotelio y leucocitos, que interviene en la estabilización de interacciones intercelulares y la trasmigración endotelial, la transducción de señales inmunológicas, la producción de efectos pro-inflamatorios y reclutamiento de quinasas como p56 lyn. La e-Selectina (e-S) pertenece a una familia de moléculas de adhesión celular del tipo de glicoproteínas trans-membranales, que se expresa en células endoteliales en respuesta a citoquinas inflamatorias como la interleuquina-1 beta (IL-1b), y/o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Se ha sugerido que niveles aumentados de la 16 // EDITORIAL SCIENS
