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Psicofarmacología 7

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Revista Latinoamericana de Psiquiatría

Por otra par te, una pro

Por otra par te, una pro teí na aso cia da a la for ma ción de mi cro tú bu - los, co mo la MAP1B es un blan co di rec to de GSK-3b; y la fos fo ri - la ción de MAP1B es re du ci da por el tra ta mien to con li tio. La pro - teí na Tau es una pro teí na tam bién fos fo ri la da por GSK-3b; di cha fos fo ri la ción so bre la pro teí na Tau pre vie ne su aso cia ción con los mi cro tú bu los. La apli ca ción de litio es ta bi li za el cre ci mien to de los mi cro tú bu los. Es tos re sul ta dos de mues tran que la fos fo ri la ción de GSK-3b (for ma inac ti va) y el litio tie nen el po ten cial de al te rar la ar qui tec tu ra neu - ro nal en el ce re bro. Dos fac to res de trans crip ción vin cu la dos a la vía de se ña li za ción de GSK-3b son JUN y CREB. La fos fo ri la ción de GSK-3b in hi be a JUN, sien do és ta una de las su bu ni da des de otro fac tor de trans crip ción lla ma do AP-1 (17). Es to pue de ex pli car por qué el litio pro mue ve la ac ti vi dad de AP-1: in hi be la in hi bi ción de GSK-3b so bre JUN. En re su men (Fi gu ra 2) el li tio in hi be a GSK-3b y co mo con se cuen cia: • au men ta la tras lo ca ción de b-ca te ni nas al nú cleo • au men ta la unión de JUN al ADN • re du ce la ac ti vi dad de CREB • re du ce la fos fo ri la ción de MAP1B y Tau. Mecanismo de acción del litio y su vínculo con la vía de los fosfoinosítidos El me ca nis mo de ac ción del li tio vin cu la do al ci clo de los fos foi no sí - ti dos ha si do am plia men te es tu dia do. Se sa be que el Li + tie ne dos si - tios cla ves de ac ción en es te ci clo (Fi gu ra 3). El Li + in hi be tan to la ino si tol mo no fos fa ta sa (IM Pa sa) co mo la ino si tol po li fos fa to 1-fos fa - ta sa (IP Pa sa), las cua les son las en zi mas cla ves ne ce sa rias pa ra la sín te sis y re ci cla do del ino si tol (1). So bre la ba se de es tas ob ser va - cio nes, Be rrid ge, Dow nes y Man ley pro pu sie ron la hi pó te sis de la de - ple ción del ino si tol, en la cual la in hi bi ción in du ci da por Li + de esas en zi mas re du ce la re ser va de ino si tol li bre (Fi gu ra 3) y lle va tam bién a una me nor con cen tra ción ce lu lar del se gun do men sa je ro ino si tol (1,4,5) tri fos fa to [Ins(1,4,5)P3 o IP3] (4). Es to po dría ex pli car la ac - ción se lec ti va del li tio. La ma yo ría del ino si tol es to ma do des de el ex - te rior, por ejem plo, el ser hu ma no in gie re un gra mo de ino si tol por día, y así el li tio pue de afec tar só lo los si tios a dón de no ac ce de el ino si tol del me dio co mo es el ca so del SNC da da la pre sen cia de la ba rre ra he mo toen ce fá li ca. El litio es un in hi bi dor no com pe ti ti vo de la IM Pa sa, es to es, el gra do de in hi bi ción es de pen dien te tan to del in hi bi dor co mo del sus tra to; a más ino si tol fos fa to, más in hi bi ción (11). Por otro la do, la sín te sis de ino si tol re quie re glu co sa 6-fos fa to cu ya abun dan cia po dría es tar re gu la da por GSK-3b vía in hi bi ción de la glu có ge no sin ta sa (Fi gu ra 3). Es de cir, que los ni ve les de ino si tol po - drían es tar afec ta dos por la ac ti vi dad de la glu có ge no sin ta sa, la cual es re gu la da por GSK-3b, y és ta a su vez, es re gu la da por li tio (16). De lo que se con clu ye que exis ten va rias in te rac cio nes en tre la GSK-3b, su es ta do de inac ti va ción (fi sio ló gi co) o ac ti va ción (pa to ló - gi co) y la vía de se ña li za ción de los fos foi no sí ti dos. GSK-3b y enfermedad de Alzheimer En el ce re bro adul to la pro teí na Tau pre sen ta seis iso for mas ge ne ra - das por "spli cing" al ter na ti vo, es de cir que a par tir de una mis ma se - cuen cia de ADN se ori gi nan seis po si bles ARN men sa je ros que dan ori gen a seis pro teí nas di fe ren tes, que son las iso for mas po si bles de Tau. Un ti po de Tau, PHF-tau es fos fo ri la da en 25 si tios; to dos son re si duos de se ri na (SP) o treo ni na (TP) se gui dos de pro li na. Es tos "mo ti vos" SP y TP (ver ar tí cu lo de Thie rer, en re vis ta "Psi co far ma co - lo gía" N°4) son can di da tos a la fos fo ri la ción por ki na sas en las que se in clu ye la GSK-3b. En cul ti vos pri ma rios de neu ro nas, la fos fo ri - la ción en dó ge na de Tau es mar ca da men te re du ci da por tra ta mien to con li tio, un co no ci do in hi bi dor de GSK-3b, y tam bién por in su li na, la cual trans du ce la se ñal pa ra in hi bir GSK-3b co mo se des cri bió an - te rior men te. ¿Có mo se vin cu la GSK-3b con la en fer me dad de Alz - hei mer? La Wnt-1 es una iso for ma de la fa mi lia pro tei ca Wnt y una de las más es tu dia das. Cuan do la se ñal Wnt-1 es tá pre sen te, se fos - fo ri la la GSK-3b y pa sa a su for ma inac ti va, per mi tien do que las b- ca te ni nas al can cen su es ta do "es ta bi li za do" en el ci to plas ma (Fi gu - ra 1); por otro la do, en au sen cia de Wnt-1, GSK-3b, es tá ac ti va, y fos fo ri la b-ca te ni nas, las cua les son un blan co de ubi qui ti ni za ción y pos te rior de gra da ción por el pro teo so ma 26S. Es ta des re gu la ción de GSK-3b es la que es ta ría pre sen te en la en fer me dad de Alz hei mer. Asi mis mo, se ob ser vó que la GSK-3b tie ne ca pa ci dad de fos fo ri lar a pro teí nas Tau, por lo que se la de no mi na tam bién Tau-ki na sa. Fuer - tes evi den cias bio quí mi cas de mues tran que la des re gu la ción de la GSK-3b pue de par ti ci par en la fi sio pa to lo gía de AD, pues GSK-3b (en su es ta do "pa to ló gi co" o ac ti va do) es uno de los res pon sa ble de la hi per fos fo ri la ción de la pro teí na Tau, la cual me dia ría la for ma - ción de los ovi llos de neu ro fi la men tos (Fi gu ra 4). El ca mi no de se - ña li za ción de Notch, es otra de las vías de se ña li za ción in tra ce lu lar vin cu la das con GSK-3b a tra vés de la pro teí na dis he ve lled (DSH) (2). La po si ble des re gu la ción de Notch y Wnt pro du ce en AD la pa - to lo gía re la cio na da con la pro teí na ami loi de y la pro teí na Tau. Mu - ta cio nes en las pre se ni li nas in du cen una ma yor pro duc ción de la pro teí na ami loi de Ab. Es to po dría ge ne rar un au men to en la ac ti vi - dad de GSK-3b co mo re sul ta do de la se ñal Notch al te ra da, ac tuan - do vía la pro teí na DSH. Con se cuen te men te el au men to de la ac ti vi - dad de GSK-3b in du ci ría una hi per fos fo ri la ción de la pro teí na Tau. Mu ta cio nes en la pre se ni li na 1 (PS1) cau san un co mien zo de AD. PS1 re gu la la ac ti vi dad de la ga ma-se cre ta sa y es re que ri da pa ra un co rrec to pro ce sa do del pre cur sor b-ami loi de (APP). Mu ta cio nes de la PS-1, lle van a la pro duc ción del pép ti do anor mal b-ami loi de de 42 ami noá ci dos (Ab42), y a la for ma ción de las pla - cas se ni les ca rac te rís ti cas de AD. La se gun da le sión ob ser va da en pa cien tes con AD son los fi la men - tos he li coi da les apa rea dos (PHF) que son for ma dos a par tir de la hi - per fos fo ri la ción de Tau cau sa da por GSK-3b fos fo ri la da (for ma ac ti - va o "pa to ló gi ca") co mo se es que ma ti za en la fi gu ra 4. Ta kas hi ma y co la bo ra do res, su gie ren que la PS1 pue de for mar un com ple jo con Tau y GSK-3b,y que la mu tan te PS1 uni ría más GSK- 3b que la pro teí na PS1 nor mal y de es ta ma ne ra au men ta ría la fos - fo ri la ción de la Tau (15). Da do que el pro ble ma no es tá aún del to - do acla ra do se pue de con cluir que la fos fo ri la ción de la pro teí na Tau es ta in fluen cia da por PS1. La pre se ni li na 1 (PS1) se fi ja for man do un com ple jo con GSK-3b, Tau y b-ca te ni nas. El rol ce lu lar de es te com ple jo es des co no ci do. Sin em bar go, al gu nos ti pos de AD cur san con mu ta cio nes de la PS- 1 que au men tan tan to la unión de GSK-3b co mo la fos fo ri la ción de Tau. Otras mu ta cio nes de PS1 (aso cia das con la acu mu la ción del pép ti - do Ab 42 ) po drían de ses ta bi li zar la unión de GSK-3b au men tan do la ac ti vi dad de las b-ca te ni nas. Da do que los efec tos del li tio so bre es tos com ple jos y so bre la ac ti - vi dad de la g-se cre ta sa aún no se co no cen, és ta po dría ser una fuen - te de fu tu ras lí neas de in ves ti ga ción. FI GU RA 3 CA MI NO DE LOS FOS FOI NO SI TI DOS VIN CU LA DOS A GSK-3 El li tio in hi be a IP Pa sa e IM Pa sa, lo que bloquea el reciclado y la «síntesis de novo» del inositol. GSK-3b in hi be a la glu có ge no sin ta sa encargada de sintetizar glu có ge no a partir de la glu co sa. El li - tio también inhibe a GSK-3b, re gu lando la dis po ni bi li dad de glu co sa 6-fos fa to y su in gre so en la vía de los fos foi no sí ti dos. 12 // PSICOFARMACOLOGÍA

FI GU RA 4 VIAS DE SE ÑA LI ZA CION VINCULADAS A NOTCH Y WNT. CONSECUENCIAS DE SU DESREGULACION EN LA PATOLOGIA AMILOIDE Y EN LA FOSFORILACION DE TAU Una mu tante de pre se ni li na ge ne ra una ma yor pro duc ción de Ab. Ello po dría mediar en el au men to de la ac ti vi dad de GSK-3b co mo re sul ta do de la al te ra ción de la vía de se ña li za ción Notch a tra vés de la pro teí na Dis he ve lled (DSH). El au - men to de la ac ti vi dad de GSK-3b po dría in du cir el au men to en la fos fo ri la ción de Tau. Ab y el do mi nio in tra ce lu lar de Notch (NICD) po drían ge ne rar se en un com par ti men to in ter no, co mo evi den cia se su gie re que la ac ti vi dad de la g-se - cre ta sa es tá lo ca li za da en el re tí cu lo en - do plas má ti co (ER )/Gol gi. La fi gu ra 4 es una mo di fi ca ción del grá - fi co de Anderton B H, Dayanandan R, Killick R, Lovestone S. Does dysregulation of Notch and wingless/WNT pathways underlie the pathogenesis of Alzheimer’s disease? Mol Med Today 2000; 6(2): 54-59. Con se cuen cia de la ac ti va ción de la vía de se ña li za ción Wnt. Me ca nis mo po ten cial de la des re gu la ción de Notch y Wnt in vo lu cra da. Conclusiones • El me ca nis mo de ac ción del litio es ta ría vin cu la do no so lo, al co - no ci do ca mi no de los fos foi no sí ti dos, si no tam bién a la vía de se ña - li za ción de las pro teí nas Wnt a tra vés de la GSK-3b. El litio ten dría la ca pa ci dad de man te ner in hi bi da a la GSK-3b y en con se cuen cia fa vo re cer su es ta do fi sio ló gi co re gu la do o "nor mal". • En la en fer me dad de Alz hei mer, el ca mi no de se ña li za ción de Wnt a tra vés de la GSK-3b des re gu la da se ría res pon sa ble de la hi per fos - fo ri la ción de la Tau. Si bien se en cuen tran dis cre pan cias en tre los di fe ren tes es tu dios, to das las evi den cias apun tan a que las pre se ni - li nas tan to las iso for mas PS1 co mo PS2 es ta rían in vo lu cra das en la vía de se ña li za ción de Notch y de Wnt. Si se pien sa que la vía de se ña li za ción Notch es an te rior a la de Wnt es to lle va ría en un pri mer es ta dío a la for ma ción de pre ci pi ta dos anor ma les de pép ti do ami loi - de y lue go a la fos fo ri la ción anor mal de la pro teí na Tau. • Los ca mi nos de se ña li za ción (Notch, Wnt, Fac to res de cre ci mien - to, In su li na) vin cu la dos a la GSK-3b pa re cen re pre sen tar un nue vo me ca nis mo de se ña li za ción in tra ce lu lar el cual apa re ce al ta men te con ser va do en el de sa rro llo del in di vi duo y es cla ve pa ra re gu lar el me ta bo lis mo ce lu lar. Co no cer aún más es tas nue vas vías de se ña li - za ción nos acer ca rá a un me jor en ten di mien to de la pa to fi sio lo gía de en fer me da des co mo el Alz hei mer y los de sór de nes afec ti vos. GLOSARIO GLU CO GE NO SIN TA SA KI NA SA 3-b (GSK-3b): Es una pro teí na se ri na /treo ni na ki na sa im pli ca da en la fos fo ri la ción de va rias pro teí nas re gu la to rias co mo: glu có ge - no sin ta sa, c-Jun, b-ca te ni nas y Tau. GSK-3b es una de las pro teí nas in di ca - das co mo res pon sa ble de la hi per fos - fo ri la ción de la Tau, la cual me dia ría la for ma ción de los ovi llos de neu ro fi - la men tos. WNT: es una pro teí na de se cre sión (en ver te bra dos), su ho mó lo ga en in ver te - bra dos es win gless, am bas re gu lan el pa trón de for ma ción de los in di vi duos a tra vés de re cep to res lla ma dos frizz led. UBI QUI TI NI ZA CIÓN: Es el pro ce so que cum ple la ubi qui ti na. La ubi qui ti na es una pro - teí na que tie ne la fun ción de re mo ción ci to plas má ti ca de las pro teí nas da ña - das o abe rran tes. Es ta pro teí na per te - ne ce a la fa mi lia de pro teí nas de shock tér mi co co no ci da co mo HSP70 que se ac ti va en res pues ta a si tua cio nes de es trés. PRO TEO SO MA 26S: Es te pro teo so ma es tá in - vo lu cra do en la de gra da ción de pen - dien te de ATP de las pro teí nas ubi qui ti - na das. Referencias bibliogrÆficas 1) Acharya J K y cols: Synaptic defects and compensatory regulation of inositol metabolism in inositol-polyphosphate 1-phosphatase mutants. Neuron 1998; 20: 1219-1229. 2) Anderton B y cols: Does dysregulation of the Notch and wingless/Wnt pathways underlie the pathogenesis of Alzheimer´s disease? Mol Med 2000; 6: 54-59. 3) Behrens J y cols: Functional interaction of an axin homolog, conductin, with b-catenin and GSK- 3b. Science 1998; 2880: 596-599. 4) Berridge M J y cols: Neural and developmental actions of lithium: a unifying hypothesis. Cell 1989; 59: 411-419. 5) Cotter D y cols: Abnormalities of Wnt signalling in schizophrenia- evidence for neurodevelopmental abnormality. Neuroreport 1998; 9: 1379-1383. 6) Goold R G y cols: Glycogen synthase kinase 3b phosporylation of microtubule-associated protein 1B regulates the stability of microtubules in growth cones. J Cell Sci 1999; 112: 3373-3384. 7) Hammond W A: Insanity. In a Treatise on Disease of the Nervous System. D. Apleton, New York 1873; 381. 8) Hong M y cols: Lithium reduces tau phosphorylation by inhibition of glycogen syntase kinase-3 J. Biol Chem 1997; 272: 25326-25332. 9) Klein y cols: A molecular mechanism for the effect of lithium on development. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93: 8455-8459. 10) Lovestone S, Reynolds C H: Alzheimer´s disease-like phosphorylation of the mcirotubule associated protein tau by glycogen synthase kinase-3 in tranfected mammalian cells. Curr Biol 1994; 4: 1077-1086. 11) Lovestone S y cols: Lithium reduces tau phosphorylation: effects in living cells and in neurons at therapeutic concentrations. Biol Psychiatry 1999; 45: 995-1003. 12) Lucas F R, Salinas P C: NT-7a induces axonal remodeling and increases synapsin I levels in cerebellar neurons. Dev Biol 1997; 192: 31-44. 13) Lucas F R y cols: Inhibition of GSK-3b leading to the loss of phosphorylated MAP-1B si an early event in axonal remodelling induced by WNT-7a or lithium. J Cell Sci 1998; 111: 1351- 1361. 14) Satoshi I y cols: Axin, a negative regulator of the Wnt signaling pathway, forms a complex with GSK-3b and b-catenin and promotes GSK-3bdependent phosphorylation of b-catenin. EMBO J 1998; 17(5): 1371-1384. 15) Takashima A y cols: Presenilin I associates with glycogen synthase kinase-3b and its substrate tau. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 9637- 9641. 16) Williams R, Harwood A: Lithium therapy and signal transduction. Trends Pharmacol Sci 2000; 21: 61-64. 17) Yuan P X y cols: Lithium stimulattes gene expression through the AP-1 transcription factor pathway. Mol Brain Res 1998; 58: 225-230. PSICOFARMACOLOGÍA // 13

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