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Psicofarmacología 70

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dr. Pedro Ricardo

Dr. Pedro Ricardo Papaleo Objetivo general Evaluar la bibliografía actualizada que permita relacionar los trastornos cognitivos en la esquizofrenia, en particular la memoria de trabajo con la neurobiología de la enfermedad y su posible tratamiento farmacológico y psicosocial. Estudiar las diferentes teorías que fundamentan la hipótesis de la “hipofrontalidad” como endofenotipo esquizofrénico. Investigar si los antipsicóticos atípicos o de segunda generación son más eficaces para mejorar las alteraciones de la memoria de trabajo en la esquizofrenia. Confirmar que las alteraciones cognitivas se presentan desde etapas tempranas de la enfermedad, y son predictivas del curso y la magnitud del deterioro psicosocial del sujeto. Introducción Aspectos clínicos La esquizofrenia es una enfermedad mental grave, caracterizada por síntomas positivos, negativos y cognitivos, que influyen en diversos aspectos de la actividad mental, como pensamiento, emociones, percepción, memoria y funciones ejecutivas. El diagnóstico de esta enfermedad ha experimentado sucesivos cambios desde que Emil Kraepelin la denominara demencia precoz, pasando por el cambio de denominación dado por Eugen Bleuler, que se mantiene hasta la actualidad, y llegando a los sistemas clasificatorios del DSM IV TR, y el CIE 10. Luego de los trabajos de Crow, Andreassen y Liddle, se comenzaron a valorar clínicamente las dimensiones de la manifestación sintomática de la enfermedad. En este sentido se definen las diversas manifestaciones de la esquizofrenia poniendo énfasis en las dimensiones de la serie positiva, negativa, afectiva, agresividad y cognitiva (Figura 1). La etiología de la EQZ es probablemente múltiple. Una acumulación de influencias genéticas y no genéticas, entre las cuales se ha postulado la exposición a virus y a otros patógenos, produciría lesiones cerebrales que ocurren durante el embarazo, en el parto o en la infancia. Además, ciertas experiencias psicológicas, al afectar la plasticidad neuronal, se añadirían a los factores antes mencionados. Existirían alteraciones desde el embarazo hasta la adolescencia en el neurodesarrollo, es decir, en los procesos de formación de neuronas, en la sinaptogénesis, en la poda neuronal de la adolescencia y en la apoptosis. Lo anterior podría determinar alteraciones anatómicas y funcionales de la comunicación y de la conectividad neuronal. La plasticidad neuronal da cuenta de la capacidad de cambio de la red neuronal modulable en función de los acontecimientos. La falla en la neuroplasticidad en periodos críticos del desarrollo puede hacer emerger la fisiopatología de la enfermedad. En este sentido, la teoría del desarrollo epigenético del cerebro, postula una regulación de la expresión génica dependiente de la actividad, que generaría las alteraciones de la esquizofrenia. Cinco etapas definen el cuadro clínico: 1) Aparecen alteraciones en la psicomotricidad luego del nacimiento. Fase premórbida. 2) En la infancia aparecen alteraciones cognitivas en las pruebas de atención, memoria, funciones ejecutivas, y procesamiento de la información. También comienzan a manifestarse síntomas negativos. Fase prodrómica. 3) El primer brote con síntomas psicóticos suele ocurrir entre la segunda y tercera década de la vida. La llamada fase activa de la enfermedad con predominio de síntomas positivos. Fase activa. 4) Al finalizar el primer episodio psicótico el curso de la enfermedad varía con remisiones parciales o totales. Fase residual. 5) Durante las épocas tardías algunos pacientes mejoran, otros permanecen estables, y un grupo manifiesta un rápido declive cognitivo. Fase crónica (Figura 2). FIGURA 1 20 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 11:70, Octubre 2011 Neurodesarrollo La teoría del neurodesarrollo postula que, al menos una parte de los esquizofrénicos, tendrían un trastorno como resultado de una alteración producida durante el periodo del neurodesarrollo y cuyo origen sería genético, ambiental o por una combinación de ambos. Dicha lesión temprana interactuaría con el proceso de maduración normal del cerebro, sobretodo en áreas corticales relacionadas con la respuesta a situaciones de estrés en el adulto, lo cual daría lugar a la aparición de los síntomas tras un pequeño periodo silente en la adolescencia tardía y en los adultos jóvenes (Lewis y Levitt, 2002). Este modelo lo que postula es que una predisposición genética aunada a agentes ambientales tempranos (infecciones virales y procesos inmunológicos entre otros) produciría alteraciones en el neurodesarrollo que llevarían a un control cortical deficiente de la actividad dopaminérgica subcortical y el estrés lo que haría sería sensibilizar este sistema, que ya está funcionando mal desde el primer día, para en algún momento producir lo que nosotros conocemos como episodio psicótico. Modelo del trastorno de la conectividad funcional en la esquizofrenia La posibilidad de una patología de la corteza prefrontal en la esquizofrenia ha sido un foco de interés para clínicos e investigadores en las últimas décadas. Los estudios neuropsicológicos han demostrado que los déficits más consistentes y pronunciados ocurren en las funciones ejecutivas, en la memoria y en la atención. Las funciones ejecutivas corresponderían a las capacidades mentales necesarias para formular un objetivo, planificar y ejecutar acciones para lograr ese objetivo e intervendrían, además, en la realización de tareas complejas. Las funciones ejecutivas dependerían de un correcto funcionamiento del córtex prefrontal y estructuras relacionadas. Los déficit cognitivos están presentes desde el inicio de la EQZ, y quizás en el periodo presintomático, no serían progresivos y reflejarían un compromiso de la CPF, especialmente sus conexiones con el lóbulo temporal medial, con estructuras subcorticales y con la corteza parietal. Específicamente, se ha propuesto que los déficits cognitivos en la EQZ serían secundarios a alteraciones de la conectividad de las redes neurales córtico-subcortical o córtico-corticales. De hecho, la EQZ ha sido conceptualizada como un trastorno de la conectividad que involucra ya sea, a los sistemas prefronto-talámico-estriatales, a los circuitos prefronto-temporales, a los sistemas prefronto-talámico-cerebelares o a los prefronto-parietales. Los estudios presentados sugieren que disfunciones en diferentes redes neurocognitivas explicarían la diversidad de síntomas de la EQZ. Estos hallazgos son coherentes con la idea que esta enfermedad sería un trastorno de la conectividad prefronto-estriato-talámico, prefronto-temporal y también prefronto-parietal. Una hipótesis interesante que intenta unificar los trastornos de conectividad en los diferentes sistemas que revisamos sugiere, que la EQZ sería un trastorno de las redes cognitivas de las cortezas de asociación heteromodales, es decir, la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL), la temporal superior y la parietales inferior (CTPO). Dichas regiones cerebrales están interconectadas y tienen conexiones extensas con estructuras límbicas y subcorticales. Una disfunción de esas conexiones subyacería a parte importante de las manifestaciones clínica de la EQZ. Por lo tanto, las áreas involucradas serían las cortezas frontal, temporal, el hipocampo, los núcleos límbicos del tálamo, el estriado ventral, y el área tegmental ventral (Figura 3). Neurotransmisión Múltiples estudios indican que los sistemas de neurotransmisores involucrados en los procesos patofisiológicos, son la dopamina, glutamato, gaba, y serotonina. La llamada hipótesis dopaminérgica era la de mayor persistencia y aceptación. La dopamina es vista como el principal neurotransmisor involucrado, luego que Carlsson, en 1963, FIGURA 2 Modificado de Lieberman et al. 2001. EDITORIAL SCIENS // 21

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