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Psicofarmacología 70

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. Alicia B. Kabanchik

Dra. Alicia B. Kabanchik Introducción En la fisiopatología del Alzheimer, la más frecuente de las demencias, se han implicado diversas alteraciones histopatológicas: marcada atrofia de la corteza cerebral con pérdida de neuronas corticales y subcorticales, formación de placas seniles consistentes en acumulaciones de proteína beta-amiloide, degeneraciones neuríticas y ovillos neurofibrilares compuestos de pares de filamentos helicoidales de proteína tau hiperfosforilada. El deterioro cognitivo de los pacientes con Alzheimer presenta una correlación directa con la presencia y el número de estas formaciones, que son particularmente notables en el nivel del hipocampo ,y en zonas asociativas de la corteza cerebral así como en las neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert (1, 2). Hace aproximadamente 30 años se observó en autopsias de pacientes con demencia de Alzheimer una pérdida de hasta un 70% de la colina acetiltransferasa (ChAT) - enzima responsable de la síntesis de acetilcolina (ACh) –en los lóbulos temporales y parietales de la corteza cerebral y el hipocampo, alteración de los mecanismos colinérgicos de los receptores muscarínicos y regulación descendente de los receptores (3, 4, 5, 6). Esto dio lugar a la hipótesis colinérgica. Posteriormente surgió la hipótesis de la cascada amiloide. Se halló que el péptido beta-amiloide, en forma de depósitos fibrilares insolubles es el principal componente de las placas seniles, que se encuentran rodeadas de neuronas en degeneración (7). Los cambios más notorios se han observado en las sinapsis colinérgicas y glutamatérgicas y, de hecho, tan sólo fármacos que actúan en el nivel de estas dos sinapsis han demostrado poseer una eficacia clínica en los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). Hipótesis colinérgica, hipofunción A las alteraciones histopatológicas mencionadas se asocian alteraciones neuroquímicas, caracterizadas por una disminución de las enzimas colinaacetiltransferasa y acetilcolinesterasa, y una menor densidad de los receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos. Ello generó la teoría colinérgica del Alzheimer, que ha dado lugar a una aproximación racional al tratamiento de la enfermedad. Hoy se acepta que mejorar la neurotransmisión colinégica cerebral es invertir en memoria (3). Múltiples investigaciones establecen una relación entre la transmisión colinérgica y la EA, hallaron deterioro de memoria tras la administración de antagonistas colinérgicos (8) mientras los compuestos que aumentan la disponibilidad de ACh (por ej., los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) demostraron mejorar la función cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer (9). En EA hay disminución del tamaño y densidad de las neuronas del núcleo basal de Meynert, degeneración granulovacuolar en el hipocampo y niveles menores de acetilcolina y colinacetiltransferasa (10). Las neuronas del núcleo basal de Meynert muestran una degeneración profunda (más del 75% y proporcionan un sustrato patológico de la deficiencia colinérgica en el cerebro. Los cambios tienden a comenzar en el lóbulo temporal medial, a través de la corteza de asociación, desde allí se proyectan hacia el núcleo basal de Meynert, la fuente primaria de neuronas colinérgicas, para seguir luego las proyecciones de éste hacia el hipocampo y la corteza frontal, parietal y occipital (10, 11). Estudios con neuroimágenes Estos resultados sugieren fuertemente que una degeneración colinérgica se produce en las primeras etapas de Alzheimer y puede estar implicada en la alteración de las funciones cognitivas. Las imágenes de las neuronas colinérgicas utilizadas aquí podrían ser eficaces en la identificación de posibles respondedores al tratamiento colinérgico. El enfoque terapéutico primario hasta la fecha para hacer frente a la pérdida cognitiva asociada a AD ha sido la de una estrategia de sustitución colinérgica (13). Hipótesis de la cascada amiloide Hace 20 años se demostró que el componente principal de las placas seniles presentes en el cerebro de los pacientes afectos por la enfermedad de Alzheimer, era la proteína b- amiloide (7). Actualmente se sabe que esta proteína es el producto de un metabolismo inadecuado de la proteína precursora de amiloide (APP), debido a su proteolisis por las b y g-secretasas, sin que intervenga la a-secretasa (14, 15, 16, 17). Aunque todavía se desconoce el mecanismo neurotóxico específico de la proteína b-amiloide, muchos estudios demuestran que tiene un papel fundamental en la patogenia de la enfermedad. Hiperfunción glutamatérgica La pérdida cognitiva, típica de la enfermedad de Alzheimer, podría estar también relacionada con el deterioro de la neurotrasmisión glutamatérgica en determinadas áreas cerebrales. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el SNC, tiene receptores NMDA, AMPA y KAINATO. El beta amiloide (Abeta) 1-42 que se acumula en el cerebro de pacientes con EA- parece ser clave en la patogenia de la enfermedad. Induce oxidación proteica, peroxidación lipídica, formación de especies reactivas de oxígeno, estimulación de la óxido nítrico sintetasa, alteración mitocondrial y otros marcadores de lesión oxidativa. Inhibe aspectos del sistema glutamatérgico incluida la modificación oxidativa de la glutamina sintetasa (enzima que cataliza la conversión de glutamato, neurotransmisor excitatorio que activa los receptores NMDA, a glutamina) y la formación de pequeños agregados solubles de Abeta (1-42) altamente neurotóxicos. El glutamato potencia la toxicidad de los péptidos de Abeta. Este efecto podría reflejar la mayor producción de radicales libres luego de la estimulación del receptor NMDA. El exceso de estimulación del receptor inducido por glutamato puede ser tóxico. En la EA, la inhibi- 32 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 11:70, Octubre 2011 ción del transporte de glutamato junto con la reducción de la actividad de la glutamato sintetasa conducen al incremento del glutamato extraneuronal con estimulación de receptores NMDA y procesos excitotóxicos que comprenden acumulación excesiva de calcio intracelular y muerte celular. El glutamato también es convertido en GABA, un neurotransmisor inhibitorio, por la glutamato descarboxilasa. En la EA, la neurotransmisión gabaérgica podría estar incrementada en el estriado dorsal pero no en el ventral, por el aumento de la enzima que sintetiza GABA, con la resultante degeneración de los sistemas neuronales (18). Las neuronas piramidales de la circunvolución dentada del hipocampo con glutamato y glutaminasa están reducidas en número en la EA. Estas mismas neuronas contienen ovillos neurofibrilares. Esta diferencia regional en las neuronas glutamatérgicas podría reflejar el papel del hipocampo en el procesamiento de la memoria, función gravemente comprometida en la EA (19). La excitotoxicidad asociada al glutamato, mediada principalmente por el subtipo NMDA de los receptores de glutamato, es un indicio frecuente de patogenia en trastornos neurodegenerativa (19, 20). Alteraciones serotoninérgicas, adrenérgicas Otros neurotransmisores también han sido implicados en la fisiopatología de la EA, como la noradrenalina, dopamina, serotonina, histamina, por lo que en la actualidad se piensa que en la EA, los trastornos de los sistemas de neurotransmisión son epifenómenos subyacentes al proceso de muerte neuronal. En enfermos de Alzheimer se han descubierto cambios degenerativos en el locus ceruleus y núcleo dorsal de rafe (21). Estrategias para aumentar la neurotrasmisión colinérgica • Aumento de la síntesis de acetilcolina, • Aumento de la liberación de acetilcolina presináptica, • Estimulación de los receptores nicotínicos y muscarínicos postsinápticos, • Reducción de la degradación de acetilcolina a nivel sináptico con los inhibidores de la colinesterasa. Inhibidores de la colinesterasa El fundamento de su utilización es la hipótesis colinérgica. El enfoque terapéutico primario, hasta la fecha, para hacer frente a la pérdida cognitiva asociada con la AD ha sido la de una estrategia de sustitución colinérgica. Este enfoque ha sido tratado con ligandos muscarínicos y nicotínicos colinérgicos y los inhibidores de la acetilcolinesterasa (22). En 1993 se aprobó en los Estados Unidos su utilización para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer leve a moderada. La primera droga utilizada fue tacrine en 1993 (se discontinuó por hepatotoxicidad). En 1997 donepecilo, en 2000 rivastigmina, en 2001 galantamina. Donepecilo, rivastigmina y galantamina En 2001 el Subcomité de Estándares de Calidad de la Academia Americana de Neurología concluyó que “a pesar del pequeño grado de beneficio que se obtiene con los inhibidores de la acetilcolinesterasa, debería ser el tratamiento de primera línea en los pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada” (23). En 2008 el Colegio Americano de Médicos y la Academia Americana de Médicos de Familia han elaborado esta guía para presentar la evidencia disponible sobre el tratamiento farmacológico actual de la demencia (24). Recomendación 1: Los médicos deben basar la decisión de iniciar un ensayo de la terapia con un inhibidor de la colinesterasa o la memantina sobre la evaluación individualizada. La decisión de iniciar el tratamiento debe basarse en la evaluación de los beneficios y riesgos asociados a un paciente individual. Todos los medicamentos tienen efectos secundarios conocidos, y la decisión de tratar a los pacientes con demencia, debe equilibrar los daños contra el modesto o incluso ningún beneficio. Aunque la evidencia muestra beneficios estadísticamente significativos del tratamiento con algunos inhibidores de la colinesterasa y la memantina para todo tipo de demencia, estos beneficios, en promedio, no son clínicamente importantes para la cognición y son modestos para las evaluaciones globales. Actualmente, no tenemos ninguna manera de predecir qué pacientes podrían tener una respuesta clínica importante. Un efecto beneficioso, en su caso, en general, se observó el plazo de 3 meses. Este efecto podría ser una mejora o estabilización. Además, no hay evidencia que demuestre que es conveniente interrumpir el tratamiento si el paciente deja de responder o muestra una disminución en diversos ámbitos de la demencia. Sin embargo, si la desaceleración caída ya no es una meta, el tratamiento con memantina o un inhibidor de la colinesterasa ya no es apropiado. Recomendación 2: Los médicos deben basar la elección de los agentes farmacológicos sobre la tolerabilidad, perfil de efectos adversos, la facilidad de uso y costo de los medicamentos. La evidencia es insuficiente para comparar la eficacia de diferentes agentes farmacológicos para el tratamiento de la demencia. (Grado: recomendación débil, evidencia de calidad baja). La tolerabilidad, perfil de efectos adversos, la facilidad de uso y costo de los medicamentos son criterios razonables para ayudar a seleccionar un tratamiento. Los inhibidores de colinesterasa discutidos en esta guía están aprobados por la FDA para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer leve a moderada y la memantina. Los pacientes con demencia vascular leve han mostrado un beneficio leve de memantina. Sin embargo, el uso de memantina en la enfermedad de Alzheimer leve no ha sido bien estudiado. Principales contraindicaciones de los inhibidores de la colinesterasa y memantina incluyen: el asma no controlada, glaucoma de ángulo cerrado, el síndrome del seno enfermo, y el bloqueo de rama. EDITORIAL SCIENS // 33

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