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Psicofarmacología 70

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. Alicia B. Kabanchik

Dra. Alicia B. Kabanchik Disruptores de la vaina b El objetivo es interferir con la formación de b amiloide en las vainas amiloides b plegadas actuando como “señuelos” del b amiloide. Glutamato En investigación otros antagonistas de los receptores NMDA. Moduladores de los receptores AMPA. Glucógeno sintetasa kinasa-3 (GSK-3) Enzima íntimamente involucrada con la fosforilación de TAU y con el procesamiento de la APP por la g-secretasa. Su inhibición puede enlentecer la formación de los ovillos neurofibrilares y las placas de amiloide. Están en investigación drogas que puedan inhibir la GSK -3: El advenimiento de una nueva investigación sobre los mecanismos moleculares de la patogénesis de la EA ha delineado nuevas estrategias para la intervención terapéutica, que incluyen la estimulación de la división de a-secretasa, la inhibición de la actividad g-secretasa, esperemos que puedan retrasar o detener el proceso de la enfermedad en su fase inicial. Nanotecnologías puede llegar a ser una contribución prometedora en las estrategias futuras de publicación de anuncios de drogas, en particular, un portador de nano-o microsistemas, lo cual puede limitar los efectos secundarios de los medicamentos anti-Alzheimer (32). Disminución de la homocisteína (HC) La elevación de la homocisteína puede ser un marcador de la deficiencia de la vitamina B12 o de folato. También es un factor de riesgo independiente para AD aún en ausencia de bajos niveles de folato o B12. El estudio de Framingham reveló que la homocisteína elevada duplica el riesgo de desarrollar EA. La hiperhomocisteinemia, señalan los expertos, se ha asociado con aterosclerosis carotídea y con mayor riesgo de accidente cerebrovascular; la aterosclerosis y el accidente cerebrovascular incrementan el riesgo de EA. Asimismo, la elevación de la HC se relacionó con microangiopatía cerebral, disfunción endotelial, alteración de la actividad del óxido nítrico y mayor estrés oxidativo (33). Es lógico sugerir que la disminución de los niveles de homocisteína por medio de la administración de ácido fólico y complejo B pueda ayudar a reducir el riesgo o enlentecer la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Memantine Es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartamo), de afinidad moderada y voltaje dependiente, estos receptores están implicados en los procesos de memorización. Disminuye la sobreestimulación del receptor NMDA (causado por concentraciones anormalmente elevadas de glutamato) y restaura la función de señalización normal. Como antagonista de los receptores NMDA, puede proteger a las neuronas de la excitotoxicidad mediada por el glutamato sin impedir la activación fisiológica de los receptores de NMDA. En febrero de 2002 fue aprobado por la FDA para su utilización en la enfermedad de Alzheimer moderadamente severa a severa (MMSE 3-14). Fue bien tolerado en los estudios clínicos. Efectos adversos comunicados: agitación, incontinencia urinaria, insomnio, intranquilidad, diarrea, mareos, vómitos, cefaleas, caídas y alucinaciones fueron de una intensidad leve a moderada y no difirieron significativamente de los comunicados en el grupo placebo. Titulación semanal hasta 20 mg/d en 2 tomas. Intensificación del efecto de antipsicóticos, anticolinérgicos, L-dopa y agonistas dopaminérgicos. Contraindicado en insuficiencia renal severa. Dosis de inicio: 5 mg. Presentación: comp 10 mg, 20 mg. Memantina, antagonista no competitivo del receptor NMDA, induce efectos neuroprotectores en pacientes con moderada a severa enfermedad de Alzheimer, es un fármaco con propiedades neuroprotectoras y potenciadoras de la cognición, que se puede combinar con otros tratamientos para la EA. No detiene o revierte la EA, pero su efecto moderador en la protección del cerebro de los niveles tóxicos de calcio permite una transmisión normal de señales entre las neuronas del cerebro. El perfil de eficacia y seguridad de memantina han sido reportados en varios ensayos clínicos para el tratamiento de la EA y la demencia vascular (19). Interacciones L-dopa, agonistas dopaminérgicos, anticolinérgicos: posible aumento de la acción y/o toxicidad. • Neurolépticos y barbitúricos: se pueden reducir sus efectos. • Dantroleno y baclofeno: puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de dosis. • Amantadina, ketamina y dextrometorfano: Evitar el uso concomitante por el riesgo de psicosis farmacológica. • Cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina: estos fármacos utilizan un mismo sistema de transporte catiónico renal, por lo que podrían aumentar los niveles plasmáticos de memantina. • Hidroclorotiazida: se podría reducir su excreción. • Los fármacos que aumenten el pH urinario reducen la eliminación renal de memantina. Terapias potenciales dirigidas al sistema glutamatérgico (18) Existen dos tendencias principales que involucran al sistema glutamatérgico para la terapia de la EA. Una de ellas aborda los receptores NMDA en un estado hiperactivo y sugiere el bloqueo de los receptores y de la excitotoxicidad. La segunda, sostiene que en una fase tardía de la enfermedad, el receptor NMDA es hipoactivo y necesita ser estimulado para evitar el deterioro cognitivo. Olney y col. (34) han propuesto un mecanismo en 2 etapas que incluye a ambas hipótesis y que considera terapias farmacológicas para cada una. La primera etapa comprende el 36 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 11:70, Octubre 2011 exceso de producción y agregación de Abeta en el cerebro y la interacción de Abeta (1-42) con receptores NMDA con hiperestimulación y degeneración neuronal. La segunda ocurre cuando la pérdida de receptores NMDA es suficiente para producir hipoactividad. Respecto a, la terapia para la hipoactividad de los receptores de glutamato está dirigida a la inducción del receptor NMDA (con glicina y cicloserina). Además, los pacientes con EA presentan incremento de la enzima que sintetiza GABA. Por ello, la administración de agonistas glutamatérgicos y colinérgicos junto con antagonistas serotoninérgicos y gabaérgicos podría ser beneficiosa. Efectos de memantine sobre las conductas en la enfermedad de Alzheimer de moderada a severa y severa (35) El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de memantina en los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia (SCPD) en la práctica clínica. De julio a diciembre de 2005, 399 pacientes con Alzheimer moderadamente grave a grave libre de medicamentos colinérgicos tratados con memantina y un seguimiento de 6 meses. Edad media 77 ± 8 años; mujeres 73%. La proporción de pacientes que respondieron fue del 30%, de ellos 24% en el comportamiento físico, 29% psicosis, el 27% hipomanía. Los pacientes que tomaron 20 mg diarios de memantina durante el periodo de estudio tuvieron una probabilidad estadística y significativamente mayor de experimentar mejoría en el comportamiento que los que suspendieron el tratamiento o no se ha completado la valoración de memantina. Tolerabilidad en el cambio de donepecilo a memantine el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a severa (36) Diseño doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, 46 pacientes ambulatorios DA mayores de 50 años EA severa MMSE ≤ 18, dosis, 20 mg de memantina / día durante 8 semanas. Después del cambio a memantina 74% de los pacientes mejoraron o se estabilizaron. La seguridad y tolerabilidad de cambiar a los pacientes de AD donepecilo a memantina fue buena, los pacientes permanecieron estables o mejoraron. Efectividad de los tratamientos para el deterioro cognitivo (37) Se mide cada vez que se reinicia un nuevo tratamiento a los 3 meses y posteriormente las reevaluaciones del mismo se realizan, al menos, una vez al año. ¿Cómo se mide la efectividad? • Escalas de deterioro global: GDS-FAST • Impresión subjetiva de mejora. Si la evolución clínica es negativa puede, o bien suspenderse el tratamiento, o bien añadir la memantina. Para mantener la eficacia necesitan la presencia de terminales colinérgicos indemnes para liberar, recaptar y metabolizar el neurotransmisor. La eficacia de estos fármacos (mejora de 1 o 2 puntos de media en el MMSE a los 6 meses de tratamiento) debe ser comprobada individualmente de tal manera que, una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, el fármaco debe continuarse únicamente si la función cognitiva no ha empeorado o ha mejorado en la medida con el MMSE. Parece razonable establecer el tratamiento cuando la puntuación en el MMSE es de 20 puntos o menos y continuar el tratamiento siempre que los efectos secundarios no lo impidan y mientras el MMSE se mantenga por encima de los 10 puntos (NICE, 2006). Riesgos Los inhibidores de la colinesterasa pueden aumentar el riesgo de síncope, sin efectos en las caídas, fracturas o lesiones accidentales en adultos mayores con deterioro cognitivo. Memantina puede tener un efecto favorable sobre la fractura, sin efectos sobre otros eventos (38). Farmacogenética de la enfermedad de Alzheimer (39) En los últimos 5 años se han iniciado una serie de estudios para verificar la influencia de factores farmacogenéticos en la respuesta terapéutica de pacientes con EA. Los hallazgos más relevantes indican que tanto los inhibidores de la acetilcolinesterasa como los tratamientos multifactoriales (combinación terapéutica) exhiben un perfil APOE-dependiente. Los pacientes con APOE-4/4 son los peores respondedores, tanto en protocolos monogénicas como en protocolos trigénicos (APOE + PSEN1 + PSEN2) o poligénicos. También se ha visto que la eficacia de los tratamientos convencionales está fuertemente influenciada por las enzimas del citocromo P450 responsables del metabolismo de los fármacos. Los pacientes portadores de genotipos CYP2D6-PM (metabolizadores lentos) y CYP2D6-UM (metabolizadores ultra-rápidos) son peores respondedores que los CYP2D6-EM (metabolizadores normales) y CYP2D6-IM (metabolizadores intermedios). Ensayos clínicos en curso Neuroinflamación y EA: resultados del etanercept (40) La EA es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a la corteza asociativa y al sistema límbico debido a un proceso neuroinflamatorio. La intervención de la microglía a través de su gliotransmisor TNF- ha permitido abrir nuevos frentes de investigación en la búsqueda de nuevas terapias. Una de ellas es la administración perimedular de etanercept, proteína que se une al TNF impidiendo la unión a su receptor.En los estudios consultados se consiguen mejorías significativas en las demencias que cursan con un aumento del TNF- siendo una de ellas la demencia provocada por la enfermedad de Alzheimer. En concreto se produce una evolución positiva en funciones mentales superiores (tales como el lenguaje, la memoria y la función ejecutiva) así como en el comportamiento y la personalidad, evaluadas mediante diversas escalas específicas, como el Mini-mental. EDITORIAL SCIENS // 37

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