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Psicofarmacología 71

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. Victoria de la Paz

Dra. Victoria de la Paz Sáenz y con menor afinidad a los receptores D 2 . En cuanto a este último aspecto, Seeman y cols (5) publicaron en 2002 un análisis de las constantes de disociación de ambas generaciones de moléculas antipsicóticas de los receptores D 2 y su relación con el efecto buscado. Los AT parecen unirse más estrechamente a ellos que la misma dopamina endógena, obteniendo una constante de disociación menor; mientras que los AA lo hacen con menor afinidad y consecuentemente mayor constante de disociación. Cuando se administra haloperidol, la mayor parte de la dosis se une a los receptores D2 resultando muy difícil regular el grado de ocupación y así la dosis a administrar (ver esquema 3). Los AA tendrían un comportamiento cinético más favorable en este aspecto y permitirían así un mejor control de dosis. El uso a largo plazo de la clozapina en pacientes resistentes no implicó la aparición de los tan temidos efectos extrapiramidales y síndrome neuroléptico; por el contrario los individuos con ella tratados evolucionaron favorablemente en cuanto a sus funciones cognitivas (6), sus síntomas positivos y negativos y disminuyó la necesidad de internación psiquiátrica (7). Sus numerosos beneficios fueron opacados en la década del ´70 por la aparición, en ese entonces mortal, de agranulocitosis asociada al uso de clozapina. Será entonces el objetivo del presente trabajo evaluar el uso de la clozapina en relación a su efecto adverso más temido, la agranulocitosis. Discusión Se define agranulocitosis como aquel recuento de neutrófilos menor a 500/mm 3 , presentándose neutropenia con neutrófilos menores a 1500/mm 3 (8). Es de suma relevancia tener presentes estos valores, ya que serán de utilidad en el control hematológico que requerirán los pacientes tratados con clozapina. De presentarse la agranulocitosis esta suele manifestarse dentro de los primeros tres meses de tratamiento, pero superado este período los controles deben seguir siendo estrictos, ya que, tal como muestra un reporte de caso publicado en la Revista Argentina de Psiquiatría Biológica, existen pacientes que la desarrollan pasada esta fase crítica. El reporte relata el caso de un paciente de 13 años con trastorno generalizado del desarrollo tipo autista que comienza con episodios reiterados de agresividad severa y de difícil control farmacológico. Se decidió iniciar tratamiento con clozapina, que resultó ser de gran efectividad. La caída de sus glóbulos blancos se produjo a las semana 19, a predominio neutrofílico. Se interpretó como efecto de la clozapina, y se decidió la suspensión del tratamiento. Luego de dos semanas de suspendida la droga el hemograma se normalizó (9). En cuanto a la etiología de la agranulocitosis inducida por clozapina (APC) se puede decir que es un fenómeno idiosincrático, dosis-independiente cuyo mecanismo permanece aún incierto. Existen teorías que apuntan a la producción de metabolitos tóxicos que generarían estrés oxidativo a nivel medular; a su vez, otros autores proponen un evento inmunológico mediante la generación de anticuerpos antineutrófilos (10). En un estudio publicado en 2011 en Journal Clinical Psychiatry se logró identificar mediante el estudio de 33 pacientes con ACP y 54 casos controles tratados con clozapina que no presentaron APC, un polimorfismo de nucléotido único, el 6672G-C, que parecería estar asociado a la aparición de APC, con un Odds Ratio de 16,9 veces mayor en pacientes portadores de esta secuencia (11). Este polimorfismo está ubicado en el gen de antígenos de histocompatibilidad HLA-DQB1. El estudio genético de pacientes potencialmente candidatos a ser tratados con clozapina podría ser clínicamente de utilidad para no iniciar el tratamiento con este fármaco en aquellos genéticamente predispuestos. Entre 1966 hasta la década de 1980, previo a la implementación de los controles hematológicos estrictos, la incidencia de agranulocitosis por clozapina (APC) se estimaba entre el 1 y 2%, mientras que la de leucopenia era de 2,9%. La mortalidad por APC ascendía al 30-50% (12) una vez instalada. Por otro lado, la forma juvenil de esquizofrenia, aquella que se presenta en niños menores de 13 años (13), suele tener un curso más sintomático e inhabilitante que la forma adulta; además este grupo etario parece presentar mayor porcentaje de resistencia a tratamientos de primera línea. En adición la incidencia de APC también sería mayor CUADRO 1 Tipo de alarma Leve Moderada Severa Leucocitos y neutrófilos 3000-3500/mm 3 y 1500-2000/mm 3 2000-3000/mm 3 y 1000-1500/mm 3 Menos de 2000/mm 3 y menos de 1000/mm 3 Conducta Control hematológico cada 48 hs. Suspensión del tratamiento. Control hematológico diario. Suspensión del tratamiento. Control hematológico diario. Consulta con hematólogo. No podrá volver a recibir clozapina Adaptado de Mazaira, S. efectos adversos hematológicos de los psicofármacos. Vertex Revista argentina de Psiquiatría. 2008; Vol. XIX: 378-386. 30 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 11:71, Noviembre 2011 que en adultos, alcanzando hasta un 13% según un estudio publicado en 2005 de un seguimiento de 172 pacientes a lo largo de un año (14). El monitoreo hematológico para los pacientes tratados con este fármaco fue introducido dentro de los Programas Especiales de Salud en 1992 y modificado en 2000 por una resolución del ANMAT que aprobó el Programa actualizado de Monitoreo para pacientes ambulatorios e internados tratados con Clozapina (disponible para su visualización online en: http://www.cooperala.com.ar/legislacion/Disposicion_ 935-2000.pdf). Allí se describen las responsabilidades de cada uno de los involucrados en la fabricación, distribución, comercialización, prescripción y uso de esta droga. Uno de sus artículos hace referencia a la aceptación por parte del paciente de realizarse un hemograma semanal durante las primeras 18 semanas de tratamiento, y luego uno mensual hasta haber terminado el tratamiento, y uno de control al mes de finalizarlo. El médico sólo podrá prescribir esta droga, constatando en la misma que el hemograma del paciente previo al inicio del tratamiento es normal y deberá, además, inscribir al paciente en el Programa de Monitoreo. Para realizar un seguimiento y facilitar la detección precoz de la neutropenia existen ciertos parámetros a tener en cuenta. Se debe recordar que existen reportes que informan una mortalidad de hasta el 50% cuando el diagnóstico fue hecho luego de las complicaciones infecciosas (15). La disminución del recuento de leucocitos y de neutrófilos es un evento reversible al discontinuar el tratamiento, y de ser necesario pueden ser administrados factores estimulantes de colonias. En un artículo publicado en 2009 en Hum Psychopharmacol (16), se evalúa la posibilidad de implementar el litio con el objetivo de contrarrestar los efectos hematológicos de la clozapina. Este último provoca un aumento del recuento leucocitario a través de un mecanismo aún desconocido. Podría ser secundario al aumento del cortisol plasmático y alcanza a superar en 30 al 45% al valor del hemograma basal. Para lograr este efecto parecería ser necesaria una litemia de mínimo 0,4mmol/L. Se implementó durante dicho estudio el uso del litio tanto durante del tratamiento como luego de iniciarse el descenso de los neutrófilos, en pacientes cuya media de edad fue de 13,4 años, con un rango de 6,7 a 14,8. Incluso fueron tenidos en cuenta pacientes que había presentado APC previamente, y que, con el uso conjunto de litio, no padecieron nuevamente dicha complicación. Por lo expuesto, el litio resultaría ser efectivo en la prevención y potencialmente como tratamiento de las neutropenias. También se determinó que para evitar la aparición de APC sería necesario el uso concomitante con litio durante un lapso de dos años antes de discontinuarlo. Conclusiones Actualmente las indicaciones de la clozapina se centran en dos grupos específicos de pacientes: por un lado, aquellos que no obtuvieron una respuesta terapéutica óptima con ciclos de dosis adecuadas con al menos dos fármacos antipsicóticos de primera línea, es decir, los llamados resistentes al tratamiento. En segundo lugar, estaría indicada en pacientes que muestran un alto riesgo de suicidio. En un metaanálisis de 980 individuos la clozapina se mostró altamente eficaz en la prevención de estos eventos, en comparación a la olanzapina, fármaco actualmente considerado de primera línea (17). Además, individuos tratados con clozapina requirieron un menor uso concomitante de otros psicofármacos, y de ser utilizados, fueron en menores dosis (18). Al evaluar el tratamiento farmacológico, pilar indispensable en esta patología, deberían ser contemplados, sumados a los aspectos enumerados anteriormente, los siguientes puntos de conflicto; el funcionamiento del paciente previo al inicio de los síntomas, para que alcanzarlo sea el principal objetivo terapéutico, pues parecería sino inútil tener un paciente sin síntomas positivos, pero con manifestaciones extrapiramidales incontrolables, desempleado, rehospitalizado y carente de inserción social. Por lo tanto, la resistencia al tratamiento en estos pacientes es notablemente más amplia y abarcativa que la persistencia del padecimiento de los síntomas positivos y negativos, y debe incluir siempre la adherencia al tratamiento, ya que si no se tiene en cuenta ese factor se cae necesariamente en una terapéutica fútil. La clozapina presentó el mayor tiempo de discontinuación en comparación con otros fármacos de su grupo, según el ya mencionado metaanálisis (19). La clozapina debe ser, en este contexto, una herramienta central para todos aquellos individuos que presenten cualquier complicación con su tratamiento inicial, que, como se trató anteriormente no es sólo falta de desaparición de los síntomas positivos. Existe en este siglo un gran avance en la industria psicofarmacológica, pero ninguna molécula ha demostrado la eficacia de la clozapina. A pesar de ello se deja de lado en el manejo clínico por su temido efecto adverso. Considerando la información del apartado anterior, es decir, la localización genética de la predisposición idiosincrática para la APC, los monitoreos hematológicos y la posibilidad incipiente de fármacos adyuvantes, se podría contemplar su implementación como segunda línea en el grupo de pacientes ya descripto. Tampoco pueden dejarse de lado las comorbilidades asociadas a la esquizofrenia y el riesgo que representan estos individuos para sí mismos y para otros. Se observa en ellos una mayor incidencia de suicidios, episodios violentos, y de múltiples adicciones y conductas compulsivas con diferentes sustancias. Es aquí donde el médico debe contemplar todos y cada uno de estos aspectos antes de EDITORIAL SCIENS // 31

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psico 69 - nota 1
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52 - GJ Hönig - Octubre 2008
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Neurociencia - De la neurona a la mente

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