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Psicofarmacología 71

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Prof. Dr. Luis María

Prof. Dr. Luis María Zieher con las experiencias a más largo plazo, requieren procesos adaptativos río abajo en los circuitos involucrados en la adicción. En ese sentido, los niveles de BDNF en el VTA se incrementan en animales, durante prolongada abstinencia, precedida por aumento de cFos, lo que vincularía los cambios a largo plazo con factores de crecimiento. Receptores a orexina y LTP en VTA El sistema orexinérgico, cuyas neuronas se originan en el hipotálamo lateral, se ha relacionado con recompensa y adicción a drogas. Potenciales excitatorios postsinápticos, mediados por NMDAR (no por AMPAR) son seguidos por incremento de AMPAR/NMDAR, 3 a 4 horas después de la exposición por 5 minutos a orexina A. La administración de un antagonista a orexina A bloquea el incremento del tráfico de receptores AMPA por tratamientos con cocaína y sus correlatos conductuales (sensibilización locomotora). Lo mismo ocurre cuando el antagonista se aplica al VTA (localmente). La transmisión inhibitoria GABAérgica también juega un rol importante ya que la cocaína disminuye las conductas inhibitorias postsinápticas, lo que facilita LTP (LTP GABA) y promueve inhibición sobre neuronas DA aumentando sus descargas. Cambios plásticos en el NAcc Distintas formas de aprendizaje dependiente de recompensas se han relacionado con los cambios en los inputs excitatorios sobre las neuronas GABAérgicas espinosas medianos del NAcc (MSSN). Sus proyecciones (inhibitorias) se ejercen sobre el pálido ventral y el VTA, y recibe inputs excitatorios de las áreas límbicas, hipocampo, amígdala y también de la PFC. Son justamente estos ingresos excitatorios sobre las MSSN del NAcc los que disminuyen por drogas de abuso (cocaína y anfetamina) y su administración crónica aumenta la densidad de las espinas dendríticas en las MSSN, la expresión en superficie de AMPAR y las respuestas conductuales a la infusión AMPA en NAcc. La administración crónica de psicoestimulantes produce cambios en la excitabilidad intrínseca de las neuronas del NAcc por modulación de conductancias dependientes de voltaje y esto por si solo, causa respuestas conductuales de sensibilización a cocaína. Otros sectores del SNC son también afectados por drogas de adicción entre ellos el núcleo en cama de la estría terminal (BNST) y la amígdala. El rol de la ínsula en adicción La ínsula es una parte de la corteza ubicada en la profundidad del manto cerebral situada entre las paredes de la cisura de Silvio. Las regiones posteriores (granulares) reciben ingresos del tálamo y de las cortezas asociativas (parietal, occipital y temporal) y se vinculan con la integración somatosensorial, autonómica y visceral. Las regiones más anteriores, agranulares, se conectan recíprocamente con las regiones límbicas, la CCA, la corteza prefrontal ventromedial, la amígdala y el estriado ventral e integran información visceral y autonómica en funciones motivacionales y emocionales. Al ¨mapear¨ los estados corporales tienen especial relevancia en el mantenimiento de la homeostasis (dolor, temperatura, gusto, sensaciones viscerales, inflamación, prurito, y toque sensual) censando en todo momento los cambios en el estado corporal que se relacionan con la supervivencia y poseen valor hedónico: se asocian con las cualidades subjetivas placenteras o displacenteras conformando el ¨sentir el propio cuerpo¨ (el self-feeling de Damasio). Craig los designa como ¨estados interoceptivos¨ siguiendo los pioneros conceptos de James y Damasio. Los sentimientos conscientes colocan a la ínsula en una red de regiones que gatillan cambios corporales (amígdala y VMPFC), censan estados corporales (ínsula, corteza somotosensorial, tallo cerebral e hipotálamo) y le otorgan valor o valencia afectiva (CCA). En el modelo de Damasio, la ínsula genera una representación explícita (disponible conscientemente) a los estados corporales generados por estímulos emocionalmente competentes. Esto genera sentimientos emocionales (o emociones sentidas) cuando se integran los objetos o eventos y su representación, con la generación de estados corporales. Las ¨redes de sentimientos¨ que incluyen a la ínsula (en particular la ínsula anterior derecha) son activadas por emociones primarias, miedo, enojo (anger), tristeza, felicidad, y los estados que involucran deseos: • Hambre • Sed • Excitación o deseo sexual • Urgencias para consumir drogas (¨urges¨) La ínsula agranular (anterior) recibe fuerte inervación dopaminérgica y contiene alta densidad de receptores D1 y participa en algunos de los procesos de recompensa a drogas de abuso y a los de plasticidad neural que subyacen al desarrollo de la adicción. También la ínsula agranular posee alta concentración de opioides endógenos, receptores muopioides y receptores de hormona liberadora de corticotrofina (CRH o CRF) lo que guarda relación con las motivaciones relacionadas con el estrés para consumir drogas y generó el desarrollo reciente de antagonistas de esos receptores (CRF antagonistas). La ínsula participa en la percepción gustativa y también en las experiencias de ¨disgusto¨, así como su percepción en los 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 11:71, Noviembre 2011 otros. Pero, además, recibe aferentes talámicos de las sensaciones viscerales, el estómago, las vías aéreas y el sistema cardiovascular. Wise, en su teoría de la motivación ¨psicoestimulante¨, propone la asociación del sistema dopaminérgico mesolímbico para mediar las respuestas de aproximación (wanting) y placer (liking). El consumo habitual sensibiliza el sistema dopaminérgico mesolímbico y la excesiva descarga dopaminérgica incrementa la ¨saliencia¨ al consumo incentivo que es entonces, patológicamente atractivo. En este proceso participan también el sistema de la amígdala extendida y una anormal (insuficiente) actividad de la PFC para inhibir tempranamente conductas de búsqueda asociadas con recompensas inmediatas. Todos estos estudios han puesto el énfasis en los aspectos observables (externos) de la adicción y en las estructuras subcorticales con especial foco en las alteraciones en proyecciones dopaminérgicas al Nacc, amígdala, etc. Por el contrario, los estudios imagenológicos en humanos abusadores de drogas han tratado de enfocar las experiencias internas cuando los sujetos son expuestos a la droga (por ejemplo las urgencias asociadas a claves simbólicas (cues) que revelan la activación de sistemas corticales: • Corteza cingulada anterior • Corteza orbitofrontal (COF) • Corteza prefrontal ventro medial (VMPFC) • Ínsula Los procesos interoceptivos involucran roles adicionales ya que involucran rituales imbuidos de sentido emocional (tanto positivo como negativo) para el individuo adicto. Así, la aspiración de cocaína genera: • Gusto amargo • Sensación áspera en la raíz y garganta (vía sensores orofaríngeos) • Aumento de la frecuencia cardíaca y de la PA • Mediadas por los efectos simpaticomiméticos • Algo similar ocurre con la aspiración de / o fumar marihuana. El fumar también activa miríadas de efectos corporales y autonómicos no sólo generados por nicotina sino sobre aferentes sensoriales. También se ponen de manifiesto sensaciones interoceptivas luego de la abstinencia y sus efectos son: • Vagales • Glosofaríngeos • Trigeminales y cuando el individuo fuma los efectos sensoriales son percibidos como placenteros y disminuyen la ¨urgencia¨ mucho más efectivamente que la simple sustitución por nicotina. De ahí el énfasis de la industria manufacturera de maximizar el ¨sabor¨, el ¨aroma¨ y el ¨impacto¨ para conseguir adictos fieles a la marca. Es por eso que los cigarrillos denicotinizados y los inhalantes irritantes parecen ser efectivos para reemplazar el efecto sobre las vías aéreas (en terapias coadyuvantes a la nicotina para prevenir abstinencia y reincidencia). Las sustancias irritantes inhaladas señalizan en la ínsula. Naqvi y Bechara proponen que la ínsula es una estructura clave para la representación de los efectos interoceptivos de las drogas, como las sensaciones en vías aéreas y autonómicas del fumar el gusto del alcohol, los efectos simpaticomiméticos de la cocaína, el dolor de las inyecciones intravenosas, etc. A su vez, la ínsula se conecta con estructuras río abajo como la VMPFC y la amígdala que procesan el valor de la recompensa y forman parte de la apreciación consciente del placer. La dopamina liberada en estas aéreas por el efecto directo de las drogas sobre el SNC, modula las experiencias placenteras. Con el tiempo, las asociaciones con símbolos (cues) tanto implícitas como explícitas se convierten en fuertes incentivos para el sentimiento de anhelo o urgencia al consumo. Es ahí donde la ínsula juega un rol crucial: ver a otra persona consumir o los rituales asociados al consumo o la misma abstinencia como proceso homeostático derivado de la ausencia de la droga en el organismo. Los estudios en que se examinan los efectos de las lesiones en la ínsula con fumadores adictivos fueron cruciales para esta concepción ya que aquellos pacientes con lesiones insulares tenían hasta 100 veces menos urgencia para consumir tabaco que los que poseían lesiones cerebrales en regiones alejadas de la ínsula. La cesación de la adicción llegó en un caso de paciente consumidor de 2 paquetes de cigarrillos diarios a decir que su ¨cuerpo olvidó la urgencia de fumar¨. Tanto las sensaciones interoceptivas asociadas al uso de drogas como las claves simbólicas (cues) son estados emocionales aprendidos. Al comienzo, los efectos interoceptivos resultan desagradables pero con los usos rituales, estas mismas sensaciones son fuentes de placer a través de procesos de plasticidad neural dependientes de dopamina (insula, VMPFC y amígdala) con dos efectos: • Un cambio (switch) de valor de sensación interoceptiva que de negativa se vuelve positiva • Asociación entre las representaciones interoceptivas con los objetos o eventos que ¨predicen¨ su ocurrencia. Todo ello hace, a través de un proceso estable de representaciones interoceptivas, que el uso de las drogas siempre se asocia con el recaer o reincidir en el consumo aún luego de años de abandonar el uso. Estos efectos plásticos que en el comienzo se relacionan con la expresión de genes de respuesta temprana en VMPFC e ínsula, con el tiempo generan cambios estructurales en muchas regiones y expli- EDITORIAL SCIENS // 13

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Psico 111 - 1
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psico 109 - 2
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Psico 104 - nota 1
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psico 103 - nota 1
psico 103 - nota 2
psico 103 - nota 3
102 - MJ Mazzoglio y Nabar - Febrero 2017
102 - NM Zelaschi y col. - Febrero 2017
101 - LM Zieher - Noviembre 2016
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96 - MC Brió - Febrero 2016
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92 - LM Zieher - Junio 2015
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91 - D Serrani - Abril 2015
91 - D Cohen - Abril 2015
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88 - D Serrani - Octubre 2014
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79 - E Serfaty y col. - Abril 2013
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78 - E Serfaty y col. - Febrero 2013
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77 - A Kabanchik - Noviembre 2012
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77 - LV Galván - Noviembre 2012
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76 - M Scolari - Octubre 2012
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72 - Olga Bondolfi - Febrero 2012
71 - LM Zieher - Noviembre 2011
71 - E Serfaty - Noviembre 2011
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70 - A Sánchez Toranzo y col. - Octubre 2011
70 - PR Papaleo - Octubre 2011
70 - AB Kabanchik - Octubre 2011
psico 69 - nota 1
69 - D Serrani - Agosto 2011
69 - FM Daray y col. - Agosto 2011
68 - LM Zieher - Junio 2011
68 - D Saferstein - Junio 2011
68 - SP Udry - Junio 2011
67 - MC Brió - Abril 2011
67 - ML González - Abril 2011
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66 - E Serfaty - Febrero 2011
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65 - G Delmonte - Noviembre 2010
64 - D Cohen - Octubre 2010
64 - E Serfaty - Octubre 2010
64 - G Delmonte - Octubre 2010
63 - E Serfaty y col. - Agosto 2010
63 - G Daruich - Agosto 2010
63 - AB Kabanchik - Agosto 2010
62 - M Alonso - Junio 2010
62 - EL Schvartzapel - Junio 2010
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61 - ÁSA Álvarez Sanguedolce - Abril 2010
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60 - E Serfaty - Febrero 2010
59 - SA Alvano y col. - Noviembre 2009
59 - A Sánchez Toranzo - Noviembre 2009
59 - AS Ekboir - Noviembre 2009
58 - SA Alvano y col. - Octubre 2009
58 - O Bondolfi - Octubre 2009
58 - AB Kabanchik - Octubre 2009
57 - ML González - Agosto 2009
57 - MC Brió - Agosto 2009
57- NE Grañana - Agosto 2009
56 - LM Zieher - Junio 2009
56 - PD Gargoloff - Junio 2009
56 - Alicia Kabanchik - Junio 2009
55 - D Cohen - Abril 2009
55 - M Bonanni - Abril 2009
55 - MJ Scolari - Abril 2009
54 - A Sánchez Toranzo - Febrero 2009
54 - B Saravia - Febrero 2009
54 - GJ Hönig - Febrero 2009
53 - RS Gilszlak, S Estensoro - Noviembre 2008
53 - GJ Hönig - Noviembre 2008
53 - P Antúnez - Noviembre 2008
52- LM Zieher - Octubre 2008
52 - D Maur, B Bourdet - Octubre 2008
52 - GJ Hönig - Octubre 2008
51- M Migueres y col. - Agosto 2008
51 - MC Brió - Agosto 2008
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50 - LM Zieher - Junio 2008
50 - N Fejerman - Junio 2008
50 - LR Guelman - Junio 2008
49 - A Sánchez Toranzo - Abril 2008
49 - S Gobbi1 y N Zelaschi - Abril 2008
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Neurociencia - De la neurona a la mente

De la neurona a la mente