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Psicofarmacología 72

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Psicofarmacología 12:72, Febrero 2012 Dra. Olga Bondolfi Médica Especialista en Psiquiatría. Magister en Psiconeurofarmacología Universidad Favaloro. Integrante del Grupo de Psicofarmacología. Peña 2225 2° “C” CABA. CP 1126 Tel: 4805-1179 olgabondolfi@hotmail.com Fecha de recepción: 31 de octubre de 2011 Fecha de aceptación: 9 de enero de 2012 Disfunción del transportador de glutamato Glutamate Transporter disfunction Resumen El glutamato, principal neurotransmisor excitatorio, está involucrado en mecanismos de plasticidad sináptica, memoria y muerte neuronal o glial. La regulación de los niveles extracelulares de glutamato en el cerebro es imprescindible para el normal funcionamiento del mismo. En los últimos años, a partir de la clonación de las proteínas transportadoras de glutamato (transportador vesicular y transportador de aminoácidos excitatorios) fue posible el estudio de su fisiología, de los factores que modulan su actividad y los efectos de su disfunción, relacionados con diversas patologías del sistema nervioso. Nos proponemos una revisión bibliográfica del tema, destacando la importancia de la interacción entre la astroglia y la actividad neuronal, las funciones de los EAAT, como prevención de la acumulación potencialmente tóxica del glutamato extracelular y los potenciales mecanismos que pueden conducir a su disfunción. Luego revisaremos los hallazgos en humanos que sostienen la evidencia del rol de los EAAT y VGLUT en algunas enfermedades neurodegenerativas. Destacaremos también aquellos casos, siempre vinculados a situaciones patológicas, donde en lugar de recaptura se produce liberación de glutamato desde los astrocitos, inclusive por exocitosis, como se descubrió en los últimos años. Finalmente, haremos mención de investigaciones recientes a nivel del promotor del EAAT 2, y la posibilidad de utilizar activadores de la transcripción, que aumenten selectivamente su expresión, como posibles agentes terapéuticos que limiten la neurotoxicicidad. Palabras clave Transportador de glutamato (EAAT) – Transportador vesicular de glutamato (VGLUT) – Disfunción – Excitotoxicidad – Enfermedades neurológicas. Abstract Glutamate, the major excitatory neurotransmitter, is involved in synaptic plasticity, memory and neuronal or glial death. The regulation of extracellular levels of glutamate in the brain is essential for normal functioning. In recent years, from the cloning of glutamate transporter proteins (Vesicular Transporter and Excitatory Amino Acid Transporter) was possible to study their physiology, factors that modulate its activity and effects of its dysfunction, associated with various pathologies of the nervous system. We propose a bibliographic review, emphasizing the importance of interaction between astroglia and neuronal activity, the EAAT functions, such as prevention of potentially toxic accumulation of extracellular glutamate and the potential mechanisms that may lead to their dysfunction. We will also review the findings in humans that support the evidence of the role of EAAT and VGLUT in some neurodegenerative diseases. We highlight those cases, almost always associated with pathological situations, where instead of recapture, glutamate release occurs from astrocytes, including by exocytosis, as was found in recent years. Finally we mention recent research at the level of EAAT 2 promoter, and the possibility of using activators of transcription, selectively increase its expression, as potential therapeutic agents that limit the neurotoxicity. Key words Glutamate transporter (EAAT) – Vesicular glutamate transporter (VGLUT) – Disfunction – Excitotoxicity – Neurologic disorders. Bondolfi, Olga. “Disfunción del transportador de glutamato”. Psicofarmacología 2012;72:29-37. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en www.sciens.com.ar EDITORIAL SCIENS // 29

Dra. Olga Bondolfi Introducción Durante la década de los 90, el concepto de excitoxicidad, vinculado al origen de varias patologías neurológicas, se amplió y se llegó a una aproximación más clara de su fisiopatología tras la clonación molecular de las proteínas transportadoras para glutamato, conocidas como transportadores de Aminoácidos Excitatorios (EAAT). La clonación de los transportadores de glutamato y la descripción de sus características funcionales ha permitido entender, en forma clara y precisa los mecanismos de remoción del glutamato sináptico, vislumbrando así las posibles implicaciones patológicas que podría tener la alteración de los sistemas transportadores como mecanismo generador de excitotoxicidad. El glutamato, principal neurotransmisor excitatorio, está involucrado en mecanismos de plasticidad sináptica, memoria y muerte neuronal o glial. Es almacenado dentro de las neuronas en vesículas sinápticas por acción del Transportador vesicular de Glutamato (VGLUT), y luego de su liberación, ejerce sus efectos a través de receptores ionotrópicos y metabotrópicos. Los efectos sinápticos del glutamato son rápidamente terminados por la acción del Transportador de alta afinidad para los Aminoácidos Excitatorios (EAAT), localizado en la membrana plasmática de astrocitos y neuronas. Las alteraciones en la función o expresión de estos transportadores han sido implicadas en la fisiopatología de múltiples enfermedades neurodegenerativas: Diferentes grados y variantes de disfunción de los EAAT se han observado en: Isquemia - Epilepsia - Esclerosis Múltiple - Esclerosis Lateral Amiotrófica - Infección VIH - Sindromes hiperamonémicos. La pérdida de VGLUT ha sido reportada en enfermedad de Parkinson y en enfermedad de Alzheimer. Haremos una revisión de la fisiología y regulación de los transportadores de glutamato, y de los hallazgos de las alteraciones observadas en algunas enfermedades neurodegenerativas (1, 2), así como de las nuevas perspectivas en el desarrollo de fármacos que aumenten la transcripción del promotor del EAAT 2, como estrategia neuroprotectora. La importancia de la interacción glial en la actividad neuronal Las células gliales del córtex cerebral de mayor importancia desde un punto de vista funcional y metabólico son los astrocitos protoplasmásticos. Estos se caracterizan por su morfología estrellada e irregular, que se adapta a los intrincados espacios existentes entre las prolongaciones dendríticas y axónicas neuronales (Figura 1). Los astrocitos protoplasmáticos poseen una alta dotación enzimática, elevado contenido de mitocondrias y gran variedad de canales iónicos y transportadores, que sugieren su rol relevante en el control de la homeostasis del medio neuronal. La importancia funcional de los astrocitos dentro del metabolismo cerebral comenzó a sospecharse cuando se observó mediante microscopía electrónica, que los “pies chupadores” o “pies perivasculares” no sólo envolvían a los capilares cerebrales, sino también a las sinapsis del neuropilo. Se supuso que la disposición de los astrocitos, a modo de interfase celular entre las sinapsis y los capilares cerebrales implicaba una función de regulación del metabolismo neuronal (3, 4, 5). FIGURA 1 Esquema del astrocito protoplasmático Modificado de fisiopatología de las células gliales en la isquemia cerebral. Pascual J.M. y col. Neurocirugía 2000, 11: 247-259. 30 // EDITORIAL SCIENS

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